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Analysis of lysosome enzymes in pancreatic cancer specific immune evasion system

Research Project

Project/Area Number 23K08202
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 55020:Digestive surgery-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

白井 祥睦  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (10785364)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 嶋田 洋太  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20560824)
春木 孝一郎  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
羽村 凌雅  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60894425)
谷合 智彦  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60961860)
池上 徹  東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
古川 賢英  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973)
田中 晴祥  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80793504)
柳垣 充  東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80979435)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Keywords膵臓癌 / Lysosome酵素 / オートファジー / 免疫回避機構 / MHCクラスI / 腫瘍免疫
Outline of Research at the Start

本研究では膵癌免疫機構におけるオートファジー、Lysosome酵素の働きについて解析し、膵癌の腫瘍免疫回避メカニズムを明らかにする。また、免疫回避の鍵となるLysosome酵素に介入し、免疫チェックポイント阻害療法を併用した複合免疫療法の有効性を検証することを目的とする。膵癌は活発なオートファジーにより細胞表面に提示されるMHC-Iが分解されるため、抗原提示能が著しく低下し免疫回避の原因となっている。MHC-I分解の鍵となるLysosome酵素群の分子生物学的特性を明らかにし、当該酵素の阻害と既存の免疫チェックポイント阻害剤を併用した複合免疫療法による治療戦略を確立することを立案した。

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント阻害剤は腫瘍免疫のパラダイムシフトを起こし、がん免疫療法に革新的な効果をもたらした。その一方で、膵癌は独自の免疫回避機構により有効な免疫療法が確立されておらず、新たな角度からの介入が求められている。本研究では膵癌免疫機構におけるオートファジー、Lysosome酵素の働きについて解析し、膵癌の腫瘍免疫回避メカニズムを明らかにする。また、免疫回避の鍵となるLysosome酵素に介入し、免疫チェックポイント阻害療法を併用した複合免疫療法の有効性を検証することを目的とする。膵癌は活発なオートファジーにより細胞表面に提示されるMHC-Iが分解されるため、抗原提示能が著しく低下し免疫回避の原因となっている。詳細な解析にはオートファジーの最終段階であるLysosome酵素の働きを明らかにすることが必須と考えるが、Lysosome酵素を標的とした研究はほとんどない。MHC-I分解の鍵となるLysosome酵素群の分子生物学的特性を明らかにし、当該酵素の阻害と既存の免疫チェックポイント阻害剤を併用した新たな角度からの複合免疫療法による治療戦略を確立する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

膵臓癌細胞株を培養を開始し、グリコーゲン代謝に関わるLysosome酵素である酸性αグルコシダーゼ(GAA)を阻害し、腫瘍内へのリンパ球浸潤増加を確認した。スフィンゴリン脂質代謝に関与するグルコセレブロシダーゼ(GBA)を阻害し、細胞膜上のPD-L1の発現が低下することを確認した。
膵癌周術期における免疫担当細胞と血小板の関係が予後と相関することを明らかにし報告した。切除不能膵臓癌における化学療法投与期間が予後と相関することを明らかにし報告した。膵臓癌の上腸間膜静脈への浸潤が予後を増悪することを明らかにし報告した。膵臓癌の早期再発リスク因子について解析し報告した。

Strategy for Future Research Activity

研究協力者を研究に加え、推進を図る。網羅的解析を学外の検査会社に発注する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Effect of Risk Factor Score on Early Recurrence After Pancreatectomy for Invasive Pancreatic Ductal Adenocarcinoma2024

    • Author(s)
      Matsumoto M, Shirai Y, Abe K, Futagawa Y, Haruki K, Furukawa K, Onda S, Hamura R, Tanji Y, Tsunematsu M, Shiozaki H, Okamoto T, Ikegami T.
    • Journal Title

      Anticancer Res.

      Volume: 44 Issue: 4 Pages: 1695-1702

    • DOI

      10.21873/anticanres.16968

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The postoperative platelet-to-lymphocyte ratio predicts the outcome of patients undergoing pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer2023

    • Author(s)
      Shirai Yoshihiro、Hamura Ryoga、Tanji Yoshiaki、Taniai Tomohiko、Yanagaki Mitsuru、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Onda Shinji、Sakamoto Taro、Gocho Takeshi、Ikegami Toru
    • Journal Title

      Surgery Today

      Volume: 54 Issue: 3 Pages: 247-257

    • DOI

      10.1007/s00595-023-02727-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preoperative Therapy for Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer for >6 Months Improves Prognosis After Pancreatectomy.2023

    • Author(s)
      Matsumoto M, Shirai Y, Uwagawa T, Tsunematsu M, Sakamoto T, Fujioka S, Takahashi K, Onda S, Furukawa K, Haruki K, Hamura R, Gocho T, Ikegami T.
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 43 Issue: 9 Pages: 4097-4104

    • DOI

      10.21873/anticanres.16599

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Superior mesenteric vein/portal vein contact in preoperative imaging indicates biological malignancy in anatomically resectable pancreatic cancer2023

    • Author(s)
      Shirai Yoshihiro、Onda Shinji、Tanji Yoshiaki、Hamura Ryoga、Matsumoto Michinori、Yanagaki Mitsuru、Tsunematsu Masashi、Taniai Tomohiko、Haruki Kochiro、Furukawa Kenei、Abe Kyohei、Sakamoto Taro、Gocho Takeshi、Uwagawa Tadashi、Ikegami Toru
    • Journal Title

      Surgical Oncology

      Volume: 51 Pages: 101998-101998

    • DOI

      10.1016/j.suronc.2023.101998

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 切除不能膵臓癌に対するconversion surgeryの現状と課題2023

    • Author(s)
      白井 祥睦 、後町 武志 、羽村 凌雅 、恩田 真二 、 松本 倫典 、坂本 太郎 、藤岡 秀一 、岡本 友好 、宇和川 匡 、池上 徹
    • Organizer
      第 78 回日本消化器外科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 解剖学的切除可能膵癌におけるSMV/PV接触の生物学的意義2023

    • Author(s)
      白井 祥睦, 丹治 芳明, 羽村 凌雅, 後町 武志, 恒松 雅, 奥井 紀光, 塩崎 弘憲, 阿部 恭平, 松本 倫典, 坂本 太郎, 五十嵐 陽介, 谷合 智彦, 柳垣 充, 赤岡 宗紀, 山畑 勇統, 春木 孝一郎, 安 田 淳吾, 古川 賢英, 恩田 真二, 池上 徹
    • Organizer
      JDDW2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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