| Project/Area Number |
23K08211
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
南 壮一郎 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60882222)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三吉 範克 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20528624)
藤野 志季 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (10768956)
植村 守 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10528483)
村松 史隆 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (90803627)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 大腸がん / DEC1 / アポトーシス / 時計遺伝子 |
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| Outline of Research at the Start |
大腸がん治療において、サーカディアンリズムと時計遺伝子の報告は散見されるが、臨床においてサーカディアンリズムを考慮した治療が行われていないのが現状である。既報でがん細胞株で時計遺伝子の発現はサーカディアンリズムを示すことは報告がされている。細胞株や動物検体における時計遺伝子の発現は解析可能であるが、生体内における正常組織、がん組織における発現を測定するのは極めて困難である。当グループで確立した2Dオルガノイドを応用、発展させることで、サーカディアンリズム下での発現を解明し、新たな治療戦略が開ける可能性について本研究で探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CRCは世界的に死亡率と罹患率が高く、将来的に増加する傾向にあります。遺伝的要因と環境要因が関与し、がん関連遺伝子の役割が注目されています。概日リズムと時計遺伝子はさまざまな病気の発症に関与しており、癌治療にも影響を与える可能性がありますが、その臨床応用はまだ限られています。特に、時計遺伝子の一つであるDEC1は癌の進行と再発に関連していますが、CRCにおけるその具体的な役割は不明です。
過去の研究では、2Dオルガノイド（2DO）を使用して生体内での癌モデルを確立しました。本研究では、臨床サンプル由来の2DOを培養し、DEC1の発現と概日リズムにおける時計遺伝子の評価を行いました。特に、臨床サンプル由来の2DO（CRC細胞株）と正常結腸直腸上皮細胞との遺伝子発現プロファイルを比較しました。
この研究の結果は、CRCにおけるDEC1の発現の重要性や予後への影響、時計遺伝子を標的とした新規がん治療法の開発の可能性についての洞察を提供します。CRC治療における概日リズムや時計遺伝子の役割の理解は、将来的にがん治療の改善につながる可能性があります。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
この研究では、大腸がん（CRC）患者の腫瘍組織におけるDEC1の発現が、隣接する正常組織よりも高いことが観察されました。DEC1の発現が上昇すると、患者の予後が悪化し、化学療法に対するがん細胞の感受性が低下します。DEC1のノックダウンは、アポトーシス率の増加と化学療法への感受性の向上に関連しています。また、異なるがん種や治療法によってDEC1の効果が異なることが示され、これはDEC1ががん治療における重要な因子であることを示唆しています。
この研究ではCRCにおけるDEC1と化学療法感受性、アポトーシスの関係について初めて報告されています。また、DEC1と血管新生との関連性が示されており、他の治療法との関係性についても今後の研究が求められます。DEC1による化学療法感受性の変化に関連する遺伝子も同定され、その中でPTRH2が注目されていますが、その特異的な役割や関連性についてはまだ解明されていません。この研究は、DEC1がCRC治療の潜在的な標的である可能性を示唆し、さらなる研究が必要です。
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| Strategy for Future Research Activity |
薬物感受性の評価には 5-FU のみが使用されました。 したがって、将来の研究では、現在大腸癌の治療に使用されているオキサリプラチンとイリノテカンに対する感受性を調査する必要がある。 第二に、DEC1 は概日リズムと関連しています。 私たちはこの観察をインビトロで確認しましたが、概日リズム、薬剤感受性、その他の治療関連パラメータを調査するための動物実験を行うことはできませんでした。 最後に、DEC1 を発現する CRC 細胞の RNA-Seq 分析により、DEC1 が 7 つのアポトーシス関連遺伝子を制御していることが明らかになりました。 DEC1 と他の時計遺伝子との相互作用や、治療標的としての DEC1 のありそうもない状況を考慮すると、我々は将来、DEC1 とこれらの遺伝子との関係とその治療的価値を調査するつもりです。
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