| Project/Area Number |
23K08216
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
又木 雄弘 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任講師 (10444902)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蔵原 弘 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70464469)
田上 聖徳 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50721031)
伊地知 徹也 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (70791531)
有上 貴明 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (40527058)
松下 大輔 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10724205)
新田 吉陽 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (20725733)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 免疫治療 / 膵癌 / 治療耐性 / ゲノムプロファイル |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌モデルで免疫チェックポイント阻害剤や養子免疫療法を用いた治療効果から、癌細胞のゲノム変異の検索と同時に免疫細胞のゲノムプロファイルを作成し治療耐性に関連する遺伝子を同定する。さらに手術切除膵癌検体で、腫瘍と腫瘍内に浸潤する免疫細胞、患者血液の免疫細胞でそれらの分子を検証する。癌細胞と同時に宿主側の免疫細胞も検討し、膵癌における免疫療法の「治療耐性因子」を同定し、治療効果予測のマーカーの可能性を探る。この治療耐性因子を阻害することで、免疫療法の効果を改善することができるかを検証し新規の膵癌免疫療法に繋げる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
当初、膵癌での解析を予定していたが、膵癌では免疫治療を行った臨床検体が十分に得られなかったので、胃癌の臨床検体を用いて、免疫治療効果予測マーカーとなる遺伝子探索を行った。次世代シーケンサーで臨床検体を解析し、網膜芽細胞腫 (Rb) 結合タンパク質 8(RBBP8)が新たなマーカーとなりうる可能性が示された。
当科で根治的胃切除術を受けたcT3-4胃癌患者58人を対象に、RBBP8発現と腫瘍免疫環境との関連を調査した。 原発腫瘍標本の免疫組織学的検索として、RBBP8、腫瘍浸潤免疫細胞 (TIIC) 、およびプログラム細胞死リガンド 1 の発現を評価した。 RBBP8発現の中央値をカットオフとして、RBBP8高発現群(HG、n=29)とRBBP8低発現群(LG、n=29)に分けた。 LG は HG よりも全生存率が有意に不良であった (p= 0.03)。 さらに、免疫チェックポイント阻害剤（ICI） で治療を受けた LG の患者 (n=7) の全生存率は、HG の対応する患者の全生存率 (n=9; p= 0.005) より不良であった。 多変量解析により、広範なリンパ節転移と低いRBBP8発現が独立した予後因子として同定された。 HG と LG の間で TIIC の数に有意な差はなかったが、CD4+/CD8+ 細胞 (p= 0.01) および CD4+/CD3+ 細胞 (p= 0.0006) の数比には差があった。 進行胃癌における RBBP8 の発現は、CD4+ T 細胞浸潤の割合に影響を与える予後マーカーであり、ICI 治療反応を予測できるバイオマーカーでもある可能性があると思われた。以上の結果を論文化し、現在投稿中である。さらに、大腸癌においても、新規マーカーの候補となる腫瘍内の遺伝子変異、ネオアンチゲンを探索中であり、手術切除検体を次世代シーケンサーで解析を行い、現在結果を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
上記論文作成に、やや時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子変異と腫瘍内の免疫微小環境との関連を、膵臓癌の臨床検体で調べるとともに、in vivo, in vitroで膵癌免疫治療モデルを確立する。
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