| Project/Area Number |
23K08222
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80624973)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)
戸島 剛男 九州大学, 大学病院, 講師 (40608965)
春木 孝一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60720894)
羽村 凌雅 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60894425)
谷合 智彦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (60961860)
吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 教授 (80363373)
池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 癌微小環境 / 複合免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
TP53-KO＋MYC-OE高悪性度肝細胞癌株を免疫学的活性正常同種マウスに移植、その細胞学的特性および癌周囲微小免疫環境の変化を分子生物学的に明らかにし、高悪性度肝細胞癌に対する新たな革新的治療戦略を確立する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
高悪性度肝細胞癌株としてLentiCRISPR/CSIIを用いて作製した、Trp53(KO)-MYC(OE)マウス肝細胞癌株の同系統C57BL/6マウス皮下移植モデルにおいて、血管新生阻害剤単剤は著効し、免疫チェックポイント阻害剤単剤では有意な腫瘍縮小を認めなかった。しかし、同モデルにおいて、血管新生阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法においては、血管新生阻害剤単剤に比べさらに著明な腫瘍縮小を認めた。昨年度の研究成果として、血管新生阻害剤はvessels encapsulating tumor clusters (VETC) 構造を破壊し、腫瘍内のTリンパ球浸潤を誘導することを確認しており、同機序により免疫チェックポイント阻害剤の奏功が改善されたことが示唆された。
また、同腫瘍で認めたVETCという異常血管構造及び、免疫抑制性の癌免疫微小環境がどのように形成されるかを評価するため、同種移植モデルの腫瘍を腫瘍生着早期 (移植後14日目)と後期 (移植後21日目) でそれぞれ摘出し、各種免疫染色で評価したところ、生着早期の段階では、VETC構造は形成されておらず、腫瘍内のCD3陽性Tリンパ球、CD8陽性Tリンパ球は豊富に存在していた。一方、後期ではVETC構造が形成され、腫瘍内のCD3陽性Tリンパ球、CD8陽性Tリンパ球がほとんど存在しない免疫抑制性の癌免疫微小環境が形成されていた。M2マクロファージについても生着早期に比べ、生着後期で有意に増加していた。以上から、VETC構造の形成に伴い、免疫抑制性の癌免疫微小環境が形成されていくことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の研究に引き続き、LentiCRISPR/CSIIを用いて作製した、Trp53(KO)-MYC(OE)マウス肝細胞癌株の同系統C57BL/6マウス皮下移植モデルにおいて複合免疫療法が著明な奏功を示すこと、さらには免疫染色にてその機序がvessels encapsulating tumor clusters (VETC) 構造を破壊し、腫瘍内のTリンパ球浸潤を誘導することであることを確認した。
さらに、特徴的な構造であるVETCおよび免疫細胞の形成過程を生着早期と後期の腫瘍の免疫染色にて確認しており、概ね実験計画通りに進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
摘出した腫瘍に関して、現在CD3、CD8、CD31、Arginase-1の免疫染色は施行したが、FoxP3、CD4、CD25、CD68、CD163、CD11b、CD33などの免疫染色を追加し、制
御性T細胞や骨髄由来免疫抑制細胞といったより詳細な免疫プロファイルを評価していく。
また、臨床検体においてもVETCの有無、腫瘍内免疫細胞の評価を行い、マウスモデルと一致するか検討する。さらには、臨床データを用いたVETCとの予後や臨床病理学的特徴、特徴的な画像所見についても検討していく。
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