| Project/Area Number |
23K08247
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
徳永 千穂 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30451701)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 秀之 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00813643)
塚田 亨 筑波大学, 附属病院, 病院助教 (20866850)
平松 祐司 筑波大学, 医学医療系, 教授 (30302417)
坂本 裕昭 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30611115)
松原 宗明 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30743679)
柳沢 裕美 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (40746301)
大坂 基男 筑波大学, 医学医療系, 講師 (60816544)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2027: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2026: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 大動脈二尖弁 / bicuspid aortopathy / メカニカルストレス / 細胞外マトリックス / メカノトランスダクション / 大動脈壁シアストレス |
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| Outline of Research at the Start |
大動脈二尖弁患者の治療前造影CTデータをもとに、大動脈二尖弁とbicuspid aortopathyの形態を評価分類し、さらにComputational fluid dynamics (CFD)解析による大動脈壁シアストレスを可視化・定量化することによりbicuspid aortopathy形成メカニズムを解析する。さらにBicuspid aortopathy患者の大動脈壁サンプルを用いて、細胞外マトリックス障害およびメカニカルストレス応答因子TSP-1の発現の有無を解析し、TSP-1を起点としたbicuspid aortopathyにおけるメカノトランスダクション制御メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈二尖弁は最も頻度の高い先天性心疾患であり、早期に大動脈弁機能障害をきたすことが知られるが、上行大動脈瘤に代表される大動脈疾患の合併も多い。大動脈二尖弁に関連した大動脈疾患はbicuspid aortopathyとも呼ばれ、大動脈イベント発生リスクが高いことが指摘されているが、その詳細な臨床病態ならびにメカニズムについてはいまだ明らかではない。
大動脈瘤の形成においては、大動脈中膜の細胞外マトリックスにおけるメカニカルストレスの制御機能の破綻が、その成因の一つであると提唱されており、我々の研究グループからも大動脈瘤形成において、メカニカルストレスに応答する細胞外マトリックスタンパク質の1つであるThrombospondin-1(TSP-1) が関与することをすでに報告している。
本研究は、bicuspid aortopathyにおいて、大動脈二尖弁の形態から生じる偏在した大動脈弁通過血流による大動脈壁へのシアストレスと、大動脈壁内のメカノトランスダクションに注目し、その制御システムの相互関与を解明し、さらにはbicuspid aortopathy進行制御のための治療介入ポイントを探索することを目的としている。
本年度は、手術治療適応が検討される大動脈弁二尖弁患者において、aortopathyの評価のため造影CT検査を撮影し大動脈形態、さらに術中所見からSievers分類に基づく大動脈二尖弁形態とbicuspid aortopathyの発生についての臨床データ収集および解析を行った。また、大動脈弁二尖弁患者の大動脈壁サンプルを採取し、細胞外マトリックスの変性の有無を病理学的側面から解析し、大動脈三尖弁患者の大動脈壁と比較検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
手術治療適応が検討される大動脈弁二尖弁患者において、術前造影CT検査による大動脈形態を評価し、さらに術中所見からSievers分類に基づく大動脈二尖弁形態とbicuspid aortopathyの発生についてのクリニカルデータ収縮および解析をおこなった。このデータをもとに、大動脈弁二尖弁患者の大動脈壁サンプルを採取し、細胞外マトリックスの変性の有無を病理学的側面から解析し、三尖弁患者の大動脈壁と比較検討を行った。
クリニカルデータ解析からは、二尖弁はSievers分類におけるType 1が最も頻度が多く観察されたが、大動脈径拡大群と大動脈径非拡大群間では、Sievers分類におけるmorphologyとの間に有意な差は認めなかった。
大動脈の血管壁を構成する成分として、コラーゲンに代表されるの膠原線維や、エラスチンなど の弾性線維という細胞外マトリクスが知られているが、これらの構造変化評価を行った。免疫染色による大動脈壁中膜組織の組織学的解析からは、エラスチンやコラーゲンなどのdegradation が観察された。さらに、細胞外マトリックス成分の一つである糖タンパク複合体プロテオグリカンの構成要素である複合糖質グリコサミノグリカンや血管平滑筋細胞の発現の不均一性が指摘され、bicuspid aortopathyにおいても、細胞外マトリックス変性が二尖弁による大動脈瘤形成に関与していることが示唆された。これらの臨床データをふまえたうえで、現在は対象となる大動脈壁サンプルの大動脈中膜組織における細胞外マトリックスの変性の発生メカニズムに関与する遺伝子発現を解析するためMicroregional RNA sequencingを行っているが、膨大な遺伝子解析が必要となるため時間を要している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度得られた臨床データをふまえたうえで、現在は対象となる大動脈壁サンプルの大動脈中膜組織における細胞外マトリックスの変性の発生メカニズムに関与する遺伝子発現を解析するためMicroregional RNA sequencingを行っている。 膨大な遺伝子解析が必要となるため時間を要しているが、今後はこれらの遺伝子を、生物学的プロセスを用いて分類し、細胞外マトリックスの応答変化に関与する遺伝子解析を進める予定である。
同時にさらなるサンプルを蓄積し、多様な病態示すbicuspid aortopathyのクリニカルデータと細胞外マトリックス変性の評価行い、大動脈壁内のメカノトランスダクションの解明を行う予定ある。背景となる遺伝子を同定することができれば、さらに大動脈弁通過血流による大動脈壁のシアストレス評価を進める予定である。
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