| Project/Area Number |
23K08279
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
後藤 景子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10772519)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
江口 英孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (00260232)
市村 幸一 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40231146)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | 遺伝性大動脈疾患 / アレル特異的メチル化 / 年齢依存性 / 大規模医療情報 / エピゲノム / エピゲノム制御 |
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| Outline of Research at the Start |
遺伝性大動脈疾患における原因遺伝子のエピゲノム制御はほとんど解明されていない。ヒト大動脈壁で生涯を通じてどのように変性が進行しているのかの詳細は不明なままである。本研究では、主要な原因遺伝子はどのようにエピゲノム制御され、大動脈壁が変性しているのか、その病態と医学的管理方法を解明することを目的とする。病態解明では遺伝性大動脈疾患の疾患原因遺伝子のアレル特異的メチル化パターンの分析を行う。実態調査では、疾患領域で選択されている標準治療と臨床アウトカムを調査する。これらの成果は大動脈疾患の発症の予防や創薬の開発に貢献することが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】遺伝性大動脈疾患における原因遺伝子のエピゲノム制御は、いまだ十分に解明されていない。発症機序は大きく (1) 変異タンパク質が正常タンパク質の機能を阻害する ドミナントネガティブ効果（dominant-negative effect）と、(2) 正常タンパク質量の低下によって生じる ハプロ不全（haploinsufficiency）の二つに大別される。
DNA の化学修飾である メチル化 は、DNA メチルトランスフェラーゼとデメチラーゼのバランスにより適切なレベルに維持されているが、加齢とともに変動幅が拡大することが示唆されている。また、ハプロタイプ依存的アレル特異的メチル化（haplotype-dependent allele-specific methylation: hap-ASM）は高度に組織特異的である。
本研究では、遺伝性大動脈疾患の原因遺伝子の アレル特異的メチル化パターン と関連する病態を明らかにすることを主目的とし、あわせて年齢依存的発症に関する臨床アウトカムを検討する。
【方法・結果】同意を取得した複数の遺伝性大動脈疾患患者から、大動脈の新鮮凍結手術標本（上行・弓部・下行）を採取・保存した。これらの検体を用いて、①部位別 allele-specific methylation 解析系 ②電子顕微鏡 を含む病理組織免疫染色系 を構築し、予備的検討を行った。③全国の遺伝性疾患における実態調査にあたって大規模医療情報データベースから疫学的な基礎データを収集した。また、染色体モザイク比率と症状発症閾値 の関連を臨床的に考察し、疾患の時空間的発症メカニズムの理解を前進させる内容を論文として投稿した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最近の報告に基づく予備的検討を行った。
大規模医療情報のデータ構築を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
ナノポアシークエンスによる分析および病理組織の免疫染色の実施を行っていく。
大規模医療情報を用いた分析を行っていく。
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