収縮性心膜炎における線維化，石灰化機序と線維芽細胞の多様性
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23K08285
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kanazawa Medical Center |
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Principal Investigator |
松本 康 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20262579)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒瀬 望 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10319048)
池田 博子 金沢大学, 附属病院, 准教授 (10447675)
川島 篤弘 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20242563)
笠島 里美 金沢大学, 保健学系, 教授 (20444200)
尾崎 聡 金沢大学, 保健学系, 助教 (40401921)
笠島 史成 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (90303304)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | 心膜 / IgG4関連疾患 / 線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
稀に心膜でもIgG4-RDが発生し，収縮性心膜炎としての報告例が多いが，多彩な像であり，IgG4関連心膜病変の臨床像;病態は未だ不明である，IgG4関連心膜病変症例を選択し，その病態を明確にする．また，血管周囲細胞からの転換線維芽細胞や，心膜心筋の臓器特異的線維芽細胞など多様な線維芽細胞が近年，報告されており，心膜線維化への関与が示唆される．これらの多様な線維芽細胞，免疫機構とIgG4関連心膜病変の線維化プロセスを検討し，病因病態の解明に挑む．これによりIgG4関連心膜病変の診断及び治療戦略の確立にも寄与する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
心膜切除75 例のうち心膜肥厚が2 ㎜以上の収縮性心膜炎(constructive pericarditis;CP) 32 例を対象とし,心膜肥厚の原因が臨床的に明確な6 例と原因不明 (ICP) の26 例とに分け，ICPを、IgG4関連疾患の診断基準を満たす11 例をIgG4-CP，それ以外の15 例をnon-IgG4-CPとし，3群間の臨床病理像並びに線維芽細胞の種類，分布を比較した．
臨床像の検討；ICP 25例のうち、9 例が組織学的にIgG4-CPと評価され，全切除例の12％、ICP の36 ％であった． 3群は年齢，画像上の肥厚，WBC，石灰化の有無 は同程度であった．他2群に比し，IgG4-CP群は，臨床的に，男性に多い，心嚢水再発，CRP上昇，ANA陽性率が高く，組織学的に，好酸球の出現頻度が高く，リンパ濾胞形成を示した．
心膜の二重免疫染色；組織常在性線維芽細胞(pF)のマーカーとしてPDGFRβ，膠原線維の重合の抑制作用があるmFのマーカーとしてISLR を用い，ISLRまたはPDGFRβと内皮細胞のマーカーCD31との二重免疫染色を施行した．標本をデジタル化し，画像解析ソフトQuPathを用い，、ISLR/PDGFRβ のみ発現細胞をMF/PF (mF/pF) 、CD31のみ発現細胞をISLR/PDGFRβ陰性成熟血管内皮細胞 (mature endothelium; mME/pME) 、ISLR/PDGFRβとCD31 の両方の発現細胞をISLR/PDGFRβ陽性未熟血管内皮細胞 (immature endothelium; mIE/pIE) として同定した． IgG4-CP群は、他２群に比較し，標本全体及び血管領域において，mIE, pIE, mF, pF, mME, pME全て高値を示した．特に血管周囲でMF細胞が多数認められた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1.IgG4関連心膜病変の病理組織学的解析；心膜のホルマリン固定パラフィンブロック検体を対象とし， IgG4-RDの特徴よりIgG4関連心膜病変を選択し，臨床病理像の解明を進めた． 解剖例からの心膜例を選択し，正常コントロールとして同様の解析を進めている．
2. IgG4関連心膜病変の線維化プロセスの解明；IgG4関連心膜病変における線維化，線維芽細胞の検討 IgG4関連心膜病変のEVG染色及びcollagen免疫染色標本に対して，画像解析アプリケーションを用い，線維増生の面積，膠原線維密度を数値評価した．石灰化についてもCossa染色を行い面積，分布を数値評価を進めている.間葉系幹細胞からの転換した線維芽細胞（CD34），血管周囲細胞由来線維芽細胞（PDGFRβ，NG2），心臓心膜臓器特異性線維芽細胞（Tcf21, Meflin），筋線維芽細胞（αSMA）等を同定し，画像解析アプリケーションを用いて，各陽性細胞の数・分布・相互距離の解析を進めている． 同時に，PDGFRβ及びMeflinは血管内皮細胞にも陽性であるため，未熟血管内皮細胞，成熟血管内皮細胞も併せて同定し，線維芽細胞と比較を行なっている． collagen，PDGFRβ及びMeflin の蛍光三重免疫染色を行い，線維増生と各線維芽細胞の関係性を画像解析で評価を進めている．
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| Strategy for Future Research Activity |
IgG4関連心膜病変の線維化プロセスの解明を終了する．
石灰化についてCossa染色標本の面積，分布を数値評価を終了する.間葉系幹細胞からの転換した線維芽細胞（CD34），血管周囲細胞由来線維芽細胞（PDGFRβ，NG2），心臓心膜臓器特異性線維芽細胞（Tcf21, Meflin），筋線維芽細胞（αSMA）の・分布・相互距離の解析を終了する．未熟血管内皮細胞，成熟血管内皮細胞も併せて同定し，線維芽細胞との比較を終了する． collagen，PDGFRβ及びMeflin の蛍光三重免疫染色を行い，線維増生と各線維芽細胞の関係性を画像解析で評価を終了する．各線維芽細胞について, RNA in situ hybridization (ISH)及び，MMPsとのdual ISHによる解析を加える．
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
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[Presentation] Validation of the 2019 ACR/EULAR classification criteria for IgG4-related disease and the Japanese organ-specific diagnostic criteria in a Japanese IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis cohort: a nationwide multicenter study．2023
Author(s)
Ichiro Mizushima, Noriyasu Morikage, Eisaku Ito, Fuminari Kasashima, Yasushi Matsumoto, Naoki Sawa, Hajime Yoshifuji, Takako Saeki, Yukako Domoto, Shogo Shimada, Toshio Takayama, Eisuke Amiya, Hiroki Takahashi, Mitsuhiro Kawano, Satomi Kasashima．
Organizer
EULAR 2023. 2023
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