| Project/Area Number |
23K08285
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kanazawa Medical Center |
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Principal Investigator |
松本 康 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20262579)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒瀬 望 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10319048)
池田 博子 金沢大学, 附属病院, 准教授 (10447675)
川島 篤弘 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (20242563)
笠島 里美 金沢大学, 保健学系, 教授 (20444200)
尾崎 聡 金沢大学, 保健学系, 助教 (40401921)
笠島 史成 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (90303304)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
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| Keywords | IgG4関連疾患 / 収縮性心膜炎 / 線維芽細胞サブセット / 花筵状線維化 / 心膜 / 線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
稀に心膜でもIgG4-RDが発生し，収縮性心膜炎としての報告例が多いが，多彩な像であり，IgG4関連心膜病変の臨床像;病態は未だ不明である，IgG4関連心膜病変症例を選択し，その病態を明確にする．また，血管周囲細胞からの転換線維芽細胞や，心膜心筋の臓器特異的線維芽細胞など多様な線維芽細胞が近年，報告されており，心膜線維化への関与が示唆される．これらの多様な線維芽細胞，免疫機構とIgG4関連心膜病変の線維化プロセスを検討し，病因病態の解明に挑む．これによりIgG4関連心膜病変の診断及び治療戦略の確立にも寄与する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgG4関連疾患（IgG4-RD）は、IgG4陽性形質細胞の浸潤、花筵状線維化、閉塞性静脈炎を特徴とする全身性線維性疾患である。収縮性心膜炎は、心膜の線維性肥厚をきたし進行すると心不全となり、多くは原因不明である。近年、収縮性心膜炎としてIgG4関連心膜病変（IgG4-PL）の報告が散見される。通常の収縮性心膜炎に比し、IgG4-PLでは、高度な石灰化は稀である。線維化の状態は線維芽細胞のサブタイプによって異なる。ISLR（Immunoglobulin superfamily containing leucine repeat (ISLR)によりコードされる膜および分泌因子であるMeflinを発現する線維芽細胞（mF）は、心血管組織に特異的であり、心膜にも存在し、高度な線維化や石灰化を抑制する作用を有する。mFに注目してIgG4-PLの線維化病態を解明する。
2024年度までの検討では、IgG4-PLは特発性収縮性心膜炎の36%を占め、臨床的に再発性の心膜液貯留を特徴とした。心膜標本全体では、対照群に比しIgG4-PLは他群よりもmFの数が有意に多かった。心膜の線維化領域では、IgG4-PLはISLR陽性PDGFRβ陰性細胞が有意に多く、TGM2陽性ISLR陰性PDGFRβ陰性細胞は他群と比し有意に少なかった。αSMA陽性ISLR陰性PDGFRβ陽性細胞は、他群LよりもIgG4-PLが少なかった。collagen I VFはIgG4-PLで最も高く、TGM2陽性ISLR陰性PDGFRβ陰性細胞数、TGM2陽性ISLR陰性PDGFRβ陽性細胞数、αSMA陽性ISLR陰性PDGFRβ陽性細胞数とは逆相関を示した。αSMA陽性ISLR陰性PDGFRβ陽性細胞数は、TGM2陽性ISLR陰性PDGFRβ陰性細胞数と正の相関を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
収縮性心膜炎として、心膜肥厚（2mm以上）を呈した32例の切除症例を対象とし、病因が同定された心膜病変（edPL）（7例）、原因不明の心膜肥厚病変のうちIgG4-RDの基準を満たす例をIgG4-PL （9例）、それ以外を非IgG4-PL （16例）の3群に分類した。正常対照群として剖検例心膜5例を用いており、症例収集及び臨床情報の整理は順調である。
2024年度までに、線維芽細胞サブタイプの評価として、免疫組織化学解析、RNA dual in situ hybridizationを用い、Meflin陽性線維芽細胞（mF）、周皮細胞由来線維芽細胞であるPDGFRβ陽性細胞（pF）、通常型線維芽細胞であるNG2陽性細胞（nF）の数及び分布を画像解析ソフトQuPath にて評価した。さらに、collagen I、Transglutaminase 2（TGM2：collagen架橋酵素）、α-smooth muscle actin（αSMA：筋線維芽細胞マーカー）、あるいはISLRとPDGFRβの蛍光多重免疫染色の画像解析を行い、線維化関連酵素を有する線維芽細胞の数を測定した。collagen Iのvector field（VF）を線維の方向性の不均一性を評価する指標として用い、花筵状線維化の数値化を試みた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度は、花筵状線維化の線維化パターン解析を他の解析手法でも進め、線維化パターンの数値化を進める。IgG4-Pl. ed-PL, 正常心膜のRNAseq を行い、IgG4-PLの線維化に関わる遺伝子群を評価する。
これまでの結果と2025年度のデータと合わせて、収縮性心膜炎における線維化・石灰化と線維芽細胞の多様性の論文作成と学会発表を行う。
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