Development of a new lung cancer therapy targeting a MAML3-Hh/NOTCH signaling pathway
| Project/Area Number |
23K08298
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中村 勝也 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60585743)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
大薗 慶吾 九州大学, 大学病院, 助教 (60912847)
緒方 久修 九州大学, 大学病院, 特任准教授 (70432945)
山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | MAML3 / Hedgehogシグナル / Notchシグナル / 非小細胞肺がん / 形態形成シグナル / 抗腫瘍効果 / 癌悪性形質 / 新規癌治療法開発 / 肺癌 / NOTCHシグナル / 癌治療法開発 |
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| Outline of Research at the Start |
我々は研究を通じて、癌微小環境である低酸素環境でHhシグナルの起動蛋白であるSMOの転写活性が亢進し、癌悪性形質誘導に関与していることを見出した。続いて、小細胞肺癌 、膵癌においてNOTCHシグナルの転写共役因子であるMAML3がSMOの転写活性化亢進に関与することを見出した。即ち、SCLCにおいてMAML3はHh/NOTCH両シグナルを制御する新規治療標的となると考えられる。本研究では非小細胞肺癌においてMAML3-Hh/NOTCH新規経路を標的とした治療の可能性を検証し、包括的に形態形成シグナルを阻害し、SCLC/NSCLC共に有効な肺癌治療法開発を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、増殖、遊走、浸潤、抗癌剤感受性、癌組織線維化に焦点をおき、MAML3-Hh/NOTCH新規経路がNSCLCの新規治療標的分子となり得るかを検証する、ことである。本年度は、肺線癌細胞株および頭頚部扁平上皮癌細胞株を用いて、NOTCHシグナル抑制により癌の形質変化が生じるかをまず検討した。NOTCHシグナルの阻害剤は、ガンマセクレターゼ阻害剤：DAPTを使用した。肺線癌細胞株での実験では、DAPTの使用により、再現実験を繰り返し行っても、増殖能・浸潤能・遊走能は有意に方向性をもって変化しなかった。一方で、頭頚部扁平上皮癌細胞株を用いた実験では、DAPTの使用により増殖能・浸潤能・遊走能は有意に抑制されることが分かった。即ち、NSCLCはNOTCHシグナルの影響を受けにくく、頭頚部扁平上皮癌はNOTCHシグナルが治療標的となり得る可能性が考えられた。我々の先の研究を含めた解析結果で、頭頚部扁平上皮癌においてNOTCHシグナルの上流にComplement 3 and pregnancy zone protein-like, α2-macroglobulin domain-containing 8 (CPAMD8)分子の関与する可能性を見出した。CPAMD8は最近見出された前眼部を形成する形態形成関連の遺伝子であり、形態形成関連遺伝子であるという意味で、形態形成シグナルである：NOTCHシグナルやHedgehogシグナルと関連する可能性が考えられる。今後はNSCLCより先にまず頭頚部扁平上皮癌においてCPAMD8の生物学的役割を解析し、新規治療標的となるか、NOTCHシグナルと関連するかを検証する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
NSCLCにおけるNOTCHシグナルの悪性形質誘導への関与が、なかなか明確にできず、何度も再現実験を繰り返したため、予定よりやや遅れることとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々の先の研究を含めた解析結果で、頭頚部癌においてNOTCHシグナルの上流にComplement 3 and pregnancy zone protein-like, α2-macroglobulin domain-containing 8 (CPAMD8)分子の関与する可能性を見出した。CPAMD8は最近見出された前眼部を形成する形態形成関連の遺伝子であり、同じ形態形成関連分子であるという点で、形態形成シグナルである：NOTCHシグナルやHedgehogシグナルと関連する可能性が考えられる。今後はまず、頭頚部扁平上皮癌においてCPAMD8の生物学的役割を解析する予定としている。
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Report
(1 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] MAML3 contributes to induction of malignant phenotype of gallbladder cancer through morphogenesis signaling under hypoxia.2023
Author(s)
Na L, Onishi H, Morisaki S, Ichimiya S, Yamada Y, Masuda S, Nagao S, Koga S, Nakayama K, Imaizumi A, Oda Y, Nakamura M
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Journal Title
Anticancer Res
Volume: 43(7)
Issue: 7
Pages: 2909-2922
DOI
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Peer Reviewed
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