| Project/Area Number |
23K08318
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
見前 隆洋 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (00634081)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 悪性胸膜中皮腫 / CADM1 / MMSE / ADC / 抗体薬物複合体 |
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| Outline of Research at the Start |
高い難治性を示す悪性胸膜中皮腫は、その発生母地である正常胸膜の中皮細胞には発現を認めない接着分子CADM1を発現しており、CADM1が中皮腫細胞の増殖や進展に寄与している。我々は最近CADM1抗体に抗悪性腫瘍薬MMAEを結合させた抗体薬物複合体（ADC）を開発した。本研究では悪性胸膜中皮腫におけるin vitroでの結果を確定的なものとし、さらに抗CADM1抗体-MMAE複合体とPDX（patient derived xenograft）マウスモデルを用いてin vivoにおける抗腫瘍効果を証明し、ヒトへの応用（phase I試験）やCADM1陽性悪性腫瘍全体への応用に繋げたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
１、ヒト悪性胸膜中皮腫切除検体におけるCADM1免疫染色および臨床病理学的背景との検討
２、ヒト悪性胸膜中皮腫細胞株における抗CADM1抗体-MMAE複合体ADC単剤および抗CADM1中和抗体との併用療法の検証 in vitro実験としてヒト悪性胸膜中皮腫細胞株において抗CADM1抗体-MMAE複合体ADC単剤および抗CADM1中和抗体との併用療法を行い、その抗腫瘍効果を確認した。特に腫瘍増殖抑制効果が顕著に認められ、in vivoにおいても有効な可能性が示唆された。
３、ヒト悪性胸膜中皮腫のPDXモデルマウスの確立 ヒト悪性胸膜中皮腫のPDXをNSG mouseに移植し、生着させた。複数回継代を行い、安定して腫瘍増殖が認められることを確認。この時点で凍結保存してストックを作成。並行してCADM1発現が消失していないことをウェスタンブロットおよび免疫組織学的染色にて確認。以上の結果、ヒト悪性胸膜中皮腫のPDXモデルマウスの確立に成功と判断しており、PDXモデルマウスにおける抗CADM1抗体を用いたADC単剤による治療効果と安全性の確認を行なっている。また、PDXは数に限りがあり、生物学的な再現性の確認には不十分な点があるため、ヒト悪性胸膜中皮腫細胞株を用いてCDXも並行して作製を進めている。Positive controlとnegative controlとしてCADM1陽性細胞株とCADM1陰性細胞株においてそれぞれ進めている。増殖させてたそれぞれの細胞株をNSG mouseに移植し、ヒト悪性胸膜中皮腫のCDXモデル確立を試みている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在PDXモデルマウスにおける抗CADM1抗体を用いたADC単剤治療を試みる段階に達しており、順調に計画が進められていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はPDXモデルマウスにおける抗CADM1抗体を用いたADC単剤治療のデータを蓄積し、複数のPDXモデルの検証や細胞株を用いたCDXモデルにも発展させて、臨床応用に繋げたい。
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