パーキンソン病モデルマウスにおけるNOP受容体拮抗薬の鎮痛効果の検証

• Project/Area Number: 23K08348
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 北埜 学 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (10838296)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南 敏明 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (00257841)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000); Fiscal Year 2025: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: パーキンソン病 / ノシセプチン

Outline of Research at the Start

パーキンソン病（以下PD）は、60歳以上の人口の1％以上が罹患する神経変性疾患である。臨床的には、振戦、筋硬直、無動、姿勢反射障害などの運動障害を伴い、生活の質が低下する。PD患者の68～85％は痛みを併発するが、明らかなメカニズムの解明はされておらず、治療法は存在しない。ノシセプチン／オルファニンFQ（以下N/OFQ）は、全身に広く分布しているノシセプチンオピオイドペプチド（以下NOP）受容体のリガンドであり、運動、疼痛など様々な生体機能を制御している。本研究ではN/OFQ-NOP受容体システムの関係性に着目し、PD関連痛に対するNOP受容体拮抗薬の鎮痛効果の検証を行う。

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病（以下PD）は痛みを併発する神経変性疾患であるが、痛みのメカニズムは不明で有効な治療法は存在しない。今回、PDモデルマウスを作製し、疼痛発生機序の解明と新規鎮痛薬開発に結び付ける。全身麻酔下に8－9週齢の C57BL/6J マウスに1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（以下MPTP）を20mg/kg/100μlの容量で2時間おきに4回腹腔内投与し、PDモデルマウスを作製した。モデル作成後10日目に疼痛閾値が最も低くなることを明らかにしており、PD関連痛モデルとした。PD関連痛モデルマウスにノシセプチンオピオイドペプチド（以下NOP）受容体拮抗薬であるSB-612111を腹腔内、または脊髄腔内に投与し、von Frey試験で 疼痛閾値の変化を評価した。 SB-612111の連日腹腔内投与（1㎎/kg)で鎮痛効果が得られた。髄腔内投与では有意差はみられなかった。行動評価としてRotarod testを施行したところ、PD関連痛モデルは行動に変化はみられなかった。SB-612111の連日腹腔内投与を行ったが、変化はみられなかった。疼痛評価後、全身麻酔下に灌流固定を行い、脳を摘出した。脳内のカテコラミン定量を外部に委託した。PD関連痛モデルマウスでは脳内のカテコラミン量の減少がみられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PD関連通モデルにSB-612111を投与したところ鎮痛効果が得られた。運動に影響はみられなかった。

Strategy for Future Research Activity

疼痛評価後、全身麻酔下に灌流固定を行い、脳、脊髄を摘出する。NOP受容体の発現部位、発現レベルを免疫反応で確認する。NOP受容体拮抗薬以外の試薬でも鎮痛効果の検証を行う。