Analgesic mechanism of ketamine and its enantiomers in the spinal cord.

• Project/Area Number: 23K08355
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 古谷 健太 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40535176)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: ケタミン / 脊髄 / 痛み

Outline of Research at the Start

静脈麻酔薬のケタミンは、鎮静作用と鎮痛作用を持つ。加えて近年では抗うつ作用も注目され、脳において特定のカリウムチャネル（KCNQ2）を活性化すると報告された。KCNQ2は脊髄にも発現しており、その活性化は鎮痛作用を発揮する。一方で、ケタミンの脊髄における鎮痛機序は十分に解明されていない。そこでKCNQ2の活性化が脊髄におけるケタミンとその光学異性体の鎮痛機序の一つではないかと考え、それを証明する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ケタミンの脊髄における鎮痛機序の解明、ケタミンの光学異性体間でのNMDA受容体およびKCNQ2への作用の差の検討、およびR-ketamineの新規抗うつ薬・鎮痛薬としての可能性を示すことを目的とする。
ケタミンの光学異性体は日本国内で試薬の入手が困難であること、自施設で分離するようになるためには、今年度は部署内の人的資源、また時間的資源を考慮すると難しいと判断した。よって、まずは（R,S）ケタミンがシナプス伝達に及ぼす作用をホールセルパッチクランプ記録によって示すこととした。
C57BL/6マウスにウレタン麻酔を行い、脊髄横断スライスを作成した。脊髄第II層ニューロンからホールセルパッチクランプ記録を行った。ケタミンはNMDA起因性電流を抑制したが、臨床使用濃度よりも高い濃度でないとNMDA起因性反応は抑制されない可能性が示唆された。しかし光学異性体を分離し、灌流投与するところ、またKCNQ2チャネル阻害薬・促進薬を用いるところまでは実験が進まなかった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

・教室内の人手が減少したため、自信が研究活動に割くことのできるエフォートが減少したこと
・上記に関連して、他施設に光学異性体の分離方法を見学に行くことができなかったこと
・大学院生に実験を教え、手伝ってもらう予定であったが、当該陰性が年度半ばに自主都合で中途退学したこと
以上から、研究計画からは大きく遅れてしまった。

Strategy for Future Research Activity

・ホールセルパッチクランプ記録、痛みモデルを用いた行動実験を行う:
各種ケタミン、KCNQ2 activator/inhibitorを用いた実験を予定する。
・必要に応じて、in vivo, in vitroのイメージング法を導入する。
・ケタミンの光学異性体分離手法を自施設で確立する。