| Project/Area Number |
23K08395
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
大下 健輔 久留米大学, 医学部, 講師 (70529510)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | 心房細動 / HCN４ |
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| Outline of Research at the Start |
周術期心房細動は心不全、脳梗塞を合併し、在院日数や周術期死亡率を増加させるが、その発症メカニズムは不明な点が多く、抗不整脈薬の有効性も高くない。近年のゲノムワイド関連解析によりHCN4は心房細動感受性遺伝子の１つであることが報告されたが、心房細動の病態生理におけるHCN4の機能は全く不明である。本研究では、HCN4の発現部位を可視化できると同時に、任意の時点で発現を完全に抑制できる遺伝子改変マウスに心房細動を発症させ、心房細動におけるHCN4の病態生理学的機能を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心房細動(Af)は周術期にしばしば合併し、入院期間、周術期死亡率を有意に上昇させる。近年ゲノムワイド関連研究で一塩基多型(SNP)を網羅的に調べる研究が行われ、ペースメーカーチャネルHCN4がAf感受性遺伝子の一つであり、HCN4遺伝子座のSNPはHCN4の発現量を低下させることが明らかとなった。
そこでHCN4遺伝子座の一方のアレルにルシフェラーゼ(Luc)cDNAを、他方のアレルにテトラサイクリン遺伝子スイッチ(tTA_TRE)をノックインしたHCN4Luc/tTA_TREマウスを作成し、ドキシサイクリン(DOX)投与によるHCN4ノックダウンが可逆的に起こせるマウスを作成した。このHCN4コンディショナルノックダウンがAf誘発性を変化させるか、さらに心房筋においてどのような電気生理学的リモデリングが生じているのかを調査した。
HCN4Luc/tTA_TREマウスのDOX投与開始前(CTR)、投与後の1，2，5週後(DOX1,DOX2,DOX5) に全身麻酔下(セボフルラン3％)で経食道ペーシングカテーテルによる心房高頻度電気刺激(100ヘルツ、20秒間)を行うことでAfを誘発し、その持続時間を比較した。さらにDOXを中止後にAf誘発性が改善するかを確認した。CTR、DOX1、DOX2、DOX5の高頻度心房ペーシング誘発Afの持続時間、CTRに比べてDOX5でAf持続時間が有意に延長していることが明らかとなった。更にDOX投与を中止し、HCN4の発現量がCTRまで回復するにつれて、Af持続時間も短縮した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HCN4コンディショナルノックダウンにおける心房細動誘発性の変化を明らかにすることができており、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はHCN4ノックダウンによる心房細動誘発性の上昇の原因を網羅的遺伝子発現や電気生理学的に明らかにしていく。
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