| Project/Area Number |
23K08551
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
草鹿 元 自治医科大学, 医学部, 教授 (00265258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水上 浩明 自治医科大学, 医学部, 教授 (20311938)
金澤 丈治 自治医科大学, 医学部, 教授 (20336374)
内山 拓 自治医科大学, 医学部, 講師 (80790724)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 膠芽腫 / G蛋白共役受容体 / 分子標的治療 / DNAメチル化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は，代表的G蛋白共役受容体（GPCR）であるタキキニン受容体3型（TACR3）の膠芽腫における作用および上皮成長因子受容体（EGFR）との相互作用（クロストーク）を解明し，新たな分子標的治療薬開発を目的とする基礎実験である．TACR3は，情報伝達経路が多彩なため効率よく癌細胞をアポトーシスに導くことができるがEGFRを介した増殖シグナルを持ち一部の細胞に生存の機会を与える．また，EGFRからGPCRへの情報伝達系は抗体製剤であるセツキシマブの耐性化にも関連するため解明が期待されている．今回得られるTACR3とEGFRに関する知識は，新たな膠芽腫分子標的治療の進歩にも寄与する．
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，代表的G蛋白共役受容体（GPCR）であるタキキニン受容体3型（TACR3）の膠芽腫における作用および上皮成長因子受容体（EGFR）との相互作用（クロストーク）を解明し，新たな分子標的治療薬開発を目的とする基礎実験である．応募者らはこれまで, The Cancer Gene Atlas （TCGA）を用いた検討からTACR3が膠芽腫の独立した予後因子であり，有望な治療標的であることを確認してきた．TACR3は，情報伝達経路が多彩なため効率よく癌細胞をアポトーシスに導くことができるが，EGFRを介した増殖シグナルを持ち一部の細胞に生存の機会を与える．このためTACR3を分子標的とする場合には，EGFRを介する増殖シグナルを抑制することが重要である．また，EGFRからGPCRへの情報伝達系は抗体製剤であるセツキシマブの耐性化にも関連するため，解明が期待されている．今回得られるTACR3とEGFRとの相互作用の知識は，新たな膠芽腫分子標的治療の進歩にも寄与するものと思われる．TACR3は，これまでの申請者らのデータから膠芽腫で殺細胞効果をもち治療用遺伝子として臨床応用が可能であることが示唆されている．本研究では，分子標的治療薬となり得る特異的アゴニストおよび情報伝達系の同定，TACR3を外来遺伝子として膠芽腫に導入した場合の治療効果を検討し，更には，分子標的治療薬多剤併用療法の可能性を検討するために以下の実験計画を立案した．
1.特異的アゴニストおよび情報伝達系の同定
2.膠芽腫細胞別の遺伝子導入効率の検討と最適化
3.TACR3アゴニストとCmabとの併用効果と耐性化の解明
4.リガンド別のEGFRリン酸化とEGFRの情報伝達経路の解明
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
膠芽腫細胞別に遺伝子の導入効率を検討しているが予想より導入効率が低いため以後の解析に時間を要している．
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| Strategy for Future Research Activity |
新たな導入細胞の検討を行うとともに，ウイルスベクター以外の遺伝子導入法も検討し遺伝子導入効率の上昇に努める．
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