特発性大腿骨頭壊死症における多発骨壊死発生とマイクロバイオーム異常の関連性

• Project/Area Number: 23K08689
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 清水 智弘 北海道大学, 大学病院, 講師 (60784246)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 特発性大腿骨頭壊死症 / 腸内細菌叢

Outline of Research at the Start

近年、自己免疫性疾患の発生に腸内細菌叢の関連性が報告されている。これまで申請者が明らかにしたONFH発生のメカニズムとなり得る自然免疫異常を引き起こす要因に腸内細菌叢異常が関連すると仮説をたてた。この仮説の検証によりONFHおよび多発骨壊死の発生メカニズム解明の一助になる可能性があると考えられる。本研究の主目的はONFHの中で特に重篤である多発骨壊死の発生メカニズムと腸内細菌叢異常の関連を明らかにすることである。
これらを明らかにするための研究戦略として、多発骨壊死・単発のONFH患者の腸内細菌叢の変化を調査および多発骨壊死モデルの作成および腸内細菌叢の変化を調査する。

Outline of Annual Research Achievements

特発性大腿骨頭壊死症（ONFH）の発症に関わる因子について、未解明な部分が多い。近年、腸内細菌叢と健康維持や様々な疾患の病態との関連が明らかとなった。本研究では、ONFH患者の腸内細菌叢を健常対照者と比較することを目的とした。
ONFH患者21例、対照として非ION患者（以下HC群）18例を解析対象とした。ONFH患者のうちアルコール関連群（以下A群）が７例、ステロイド関連群（以下S群）が14例であった。各対象者の糞便検体を採取し、16SリボソームRNA遺伝子を対象としたシーケンスにより腸内細菌叢を解析した。
細菌叢の多様性解析として一般的に用いられるShannon指数は、A群が他2群と比較して有意に低かった（P＜0.05）一方で、S群とHC群との間に有意差はなかった（P＝0.12）。各群の腸内細菌叢を構成する菌種の解析では、201の細菌属に有意差が見られた。中でもFaecalibacterium属に最も顕著な有意差が見られ、この細菌はS群とHC群では検出されたが、A群では検出されなかった。
本研究ではA群で腸内細菌叢の多様性の低下が見られ、アルコールの習慣的摂取と腸内細菌叢の多様性低下の関連を示す過去の報告と同様の結果が得られた。また、Faecalibacterium属は抗炎症作用や抗酸化作用を示すことが先行研究より明らかになっており、Faecalibacterium属の減少は炎症性腸疾患や肥満、肝硬変、癌、アレルギー疾患など多様な疾患の発症や進展との関連が報告されている。ONFHの発生に酸化ストレスの関与が明らかにされており、本研究ではA群の糞便中からFaecalibacterium属が全く検出されなかったことから、この細菌の枯渇によるアルコール関連ONFHの病態と何らかの関連がある可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

症例は順調に蓄積しているが難病疾患のため更なる症例の蓄積を行う必要がある。腸内細菌叢の解析手法は概ね確立した。

Strategy for Future Research Activity

症例の蓄積と動物モデルを用いた研究との整合性を調査する

Research Products

• [Journal Article] Methylprednisolone pulse-enhanced neutrophil extracellular trap formation in mice with imiquimod-induced lupus-like disease, resulting in ischaemia of the femoral head cartilage (2023)
  • Author(s): Ogawa Hodaka、Yokota Shunichi、Hosoi Yumeka、Shindo Ayano、Ogawa Naho、Yamamura Ryodai、Shimizu Tomohiro、Nakade Issei、Arai Suishin、Taniguchi Mai、Nishibata Yuka、Masuda Sakiko、Nakazawa Daigo、Tomaru Utano、Iwasaki Norimasa、Ishizu Akihiro
  • Journal Title: Lupus Science & Medicine Volume: 10 Issue: 2 Pages: e001042-e001042
  • DOI: 10.1136/lupus-2023-001042
  • Peer Reviewed / Open Access