膀胱癌 BCG 療法の至適化を目指した腸内微生物メタボロゲノミクス解析

• Project/Area Number: 23K08720
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 三宅 牧人 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80601400)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤本 清秀 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50264867) ; 藤井 智美 奈良県立医科大学, 医学部, 医員 (50623477)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 膀胱癌 / BCG 療法 / 微生物叢 / メタボロゲノミクス

Outline of Research at the Start

筋層非浸潤性膀胱癌に対する BCG 膀胱注入療法は古くから行われてきた免疫治療である。抗腫瘍免疫のメカニズムは不明な点も多いが，BCG 感染した尿路上皮細胞に抗原提示細胞がリクルートされ，その後 CD4+ T 細胞が分泌する Th1 型サイトカインに依存しているところが大きい。ただし，惹起される抗腫瘍免疫反応には個人差が大きい。BCG 膀注の制癌効果にアクセルをかけうる腸内細菌叢の構成に関する研究はほとんどなされてない。本研究では，メタボロゲノミクス解析を用いて BCG 膀注の治療効果に影響し得る腸内細菌種およびそれらの糞中および血中代謝物質を分析し，細菌叢関連バイオマーカーを開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では，筋層非浸潤性膀胱癌 (NMIBC) に対する BCG 膀胱注入療法 (BCG 膀注) の治療効果に関連する細菌種および代謝物質を分析し，細菌叢関連バイオマーカーを開発することを目的する。細菌叢を検出するメタゲノム解析だけでなく，血中内代謝物質も網羅的解析するメタボロミクス解析も併用したメタボロゲノミクス解析といった独創性の高い研究を行っている。これまで，23例の BCG 膀注を受けた NMIBC 症例の BCG 治療前後の血液中代謝産物の網羅的解析および尿中微生物叢解析を行ってきた。BCG 治療を施すことで血中代謝産物が大幅に変動することがわかった。現在，変動が大きかった代謝産物に着目し，BCG 治療成績との関連を調査している。BCG 治療前の血中代謝産物で，BCG 治療効果を予測するスコアモデルを構築中である。そのスコアモデルが独立したコホートでも有用かどうかの検証的研究も現在進めている。これらの代謝産物解析結果と，尿中微生物叢，糞便中微生物叢の相関関係を in silico で目下解析中である。さらには尿中免疫細胞関連遺伝子（B細胞系，T細胞系，単球系など）の解析も並行して行っており，上記に示した血中代謝産物や尿中微生物叢，糞便中微生物叢などとの連動関係を解析している。本研究の成果によって，有効性の予測だけでなく，サプリメントや腸内細菌移植などの治療前介入によって，’有効性が得られる体質’ に変えることができると期待し，企業と連携し検査のキット化を通じ今後の臨床応用につなげる予定としている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細菌叢を検出するメタゲノム解析だけでなく，血中内代謝物質も網羅的解析するメタボロミクス解析も併用したメタボロゲノミクス解析といった独創性の高い研究を予定通り円滑に遂行できている。

Strategy for Future Research Activity

ここまで，予定していた研究計画を円滑に進められている。今後，変動が大きかった代謝産物に着目し，BCG 治療成績との関連を調査する。BCG 治療前の血中代謝産物で，BCG 治療効果を予測するスコアモデルを構築中し，そのスコアモデルが独立したコホートでも有用かどうかの検証的研究も現在進めるつもりである。これらの代謝産物解析結果と，尿中微生物叢，糞便中微生物叢の相関関係を in silico で解析をしていく。さらには尿中免疫細胞関連遺伝子（B細胞系，T細胞系，単球系など）の解析も並行して行っており，上記に示した血中代謝産物や尿中微生物叢，糞便中微生物叢などとの連動関係を解析を予定している。本研究の成果によって，有効性の予測だけでなく，サプリメントや腸内細菌移植などの治療前介入によって，’有効性が得られる体質’ に変えることができると期待し，企業と連携し検査のキット化を通じ今後の臨床応用につなげる予定としている。