カリウムによる新規ナトリウム・クロライド共輸送体の制御機構に基づいた夜間多尿治療

• Project/Area Number: 23K08733
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 木内 寛 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70403053)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福原 慎一郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (20609870) ; 栗林 宗平 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20882260) ; 辻村 剛 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20964406) ; 野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263) ; 岡田 紘一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (30845194) ; 上田 倫央 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40759528) ; 今中 岳洋 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40909652) ; 竹澤 健太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90648015)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 夜間多尿 / 一酸化窒素 / カリウム

Outline of Research at the Start

腎局所におけるアンジオテンシンⅡの活性化や酸化ストレスの亢進が遠位尿細管ナトリウムチャネルであるナトリウム・クロール共輸送体を過剰活性化させ、夜間多尿を引き起こすというメカニズムを解明した。カリウムによる NCC の制御機構に着目した。カリウム摂取が細胞外液カリウム濃度の上昇と Gut-kidney axis センサーの両者により腎 NCC の活性化を抑制する新機構が注目されている。そこで「カリウムによる NCC 制御機構に基づいた夜間多尿治療」という新たな発想で、その有効性について動物モデルだけでなく、ヒトでの臨床試験を行い、さらにその分子メカニズムに迫る。

Outline of Annual Research Achievements

夜間頻尿は下部尿路症状の中でもっともQOLを低下させる疾患であり、その原因が夜間多尿であることはよく知られている。しかし、その分子学的メカニズムはよくわかっていなかった。我々は動物実験とヒトの臨床研究から、夜間多尿には一酸化窒素と食塩が大きく関与し、腎尿細管にあるナトリウムチャンネルのNCCの活性化が、食塩の腎排泄のリズムを日中から夜間にシフトさせることが重要なメカニズムであることを発見した。そこでその分子学的メカニズムに基づいた治療について研究するために、腎尿細管でのNCCの活性化を抑制し、塩分排泄を促すことに関与する因子のなかで、我々は簡便に摂取することができるカリウムに焦点を当てて、基礎研究を行った。高カリウム食がどの程度夜間多尿に与える影響を調べるために、① コントロール群（普通食）、② 夜間多尿モデル群（1%塩分食＋L-NAME）、③ 高カリウム食群（1%塩分食＋L-NAME＋高カリウム食）の3群に分けて、夜間多尿指数（DPi=夜間多尿量/日尿量)の検討を行った。コントロール群は0.22±0.02であるのに対し、夜間多尿モデル群は0.35±0.02と有意に上昇していた。また高カリウム食群は0.28±0.03とDPiが減少しているのがわかった。高カリウム食が夜間多尿の治療薬として、有効である可能性が示唆された。一方、尿量はコントロール群が4.0mLであるのに対し、高カリウム群は16.7mLと非常に1日量が多くなる多尿となった。これはカリウム製剤の投与によりK排泄機構がはたらき、それとともに尿量が多くなった可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

カリウム製剤が夜間多尿の治療薬として、有効である可能性が示唆されたが、カリムが体内に入ることで尿量が多くなることがわかった。このことからカリウム含有量が少ない餌を再度作成して、これらの実験を行う必要がある。カリウムの量をいくつかに振る必要があり、どの程度のカリウム含有量が適当であるかを検討しなければならない。

Strategy for Future Research Activity

カリウム製剤が夜間多尿に効果がある可能性が示唆された。ただし尿量がかなり増加してしまったので、尿量が多くならないカリウムの餌を検討して、さらに実験を発展させる予定である。