| Project/Area Number |
23K08737
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
賀本 敏行 宮崎大学, 医学部, 教授 (00281098)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
向井 尚一郎 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10315369)
藤井 将人 宮崎大学, 医学部, 助教 (10794373)
木村 翔一 宮崎大学, 医学部, 医員 (10975296)
永井 崇敬 宮崎大学, 医学部, 助教 (60739994)
秋岡 貴弘 宮崎大学, 医学部, 医員 (60816940)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | HGF/METパスウェイ / 転移性去勢抵抗性前立腺癌 / マウス肝転移モデル / マウス線維芽細胞 / 共培養 / マウス内臓転移モデル |
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| Outline of Research at the Start |
去勢抵抗性前立腺癌治療における問題点として、予後不良である内臓転移（特に肝転移）
に対する治療法が確立されていないことが挙げられ、その治療抵抗性の一要因として、アンドロゲンレセプター（AR）非依存性癌細胞（及びそのパスウェイ）の存在が考えられている。
本研究では、AR非依存性細胞の浸潤性増殖の促進に強く関わっている可能性があるHGF/METパスウェイに着目し、その阻害による新規治療法の確立を目指す。近年MET阻害剤への抵抗性として問題となっている過剰なリガンド（HGF）の活性化を阻害することで、より強力な治療法を開発することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
去勢抵抗性前立腺癌治療における問題点として、予後不良である内臓転移（特に肝転移）に対する治療法が確立されていないことが挙げられ、その治療抵抗性の一要因として、アンドロゲンレセプター（AR）非依存性癌細胞（及びそのパスウェイ）の存在が考えられている。本研究では、AR非依存性細胞の浸潤性増殖の促進に強く関わっている可能性があるHGF/METパスウェイに着目し、その阻害による新規治療法の確立を目指す。近年MET阻害剤への抵抗性として問題となっている過剰なリガンド（HGF）の活性化を阻害することで、より強力な治療法を開発したいと考えている。
前年度に我々はすでにマウス前立腺癌細胞株であるTRAMP-C2細胞株から去勢抵抗性前立腺癌細胞株（CRTC2）を樹立した。またCRTC2にLuc2遺伝子を導入（CRTC2/Luc2）し、バイオイメージング装置で肝転移の発生と経過を客観的に評価可能な実験系を構築した。さらにこのマウス肝転移モデルに対して、MET阻害剤（MET-I）とHGF活性化阻害剤（HGFA-I）の併用療法の有効性をを確認した。
今回、さらにこの治療効果が癌細胞と癌関連線維芽細胞（CAF）との微小環境において、HGFが重要な役割を担っている可能性を考え、CRTC2とマウス線維芽細胞株であるNIH3T3と共培養を行い、線維芽細胞の存在がCRTC2に与える影響を評価し、続いて共培養下におけるMET-IとHGFA-Iの効果を評価した。MET-IのCRTC2/Luc2に対する増殖抑制効果はNIH3T3存在下では減弱したが、MET-IとHGFA-Iの併用ではNIH3T3存在下においても増殖抑制を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス去勢抵抗性前立腺癌細胞株を樹立し、マウス肝転移モデルの構築に成功した。
さらにマイクロアレイにて肝臓におけるHGF/METパスウェイに関連した遺伝子発現が増強していることを確認し、HGF/METパスウェの阻害が有効な治療となる可能性を示したことを評価した。
またマウス肝転移線維芽細胞との共培養下で癌細胞の増殖能を評価可能とする実験系を構築し、共培養下においてもHGF/METパスウェの阻害により癌細胞の増殖を抑制することを確認できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまではマウス前立腺癌細胞細胞株やマウス線維芽細胞株を用いた検証であったため、今後はヒト去勢抵抗性前立腺癌細胞株やヒト線維芽細胞株を用いて検証可能な実験の構築とHGF/METパスウェの阻害による効果を評価する。
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