Bladder dysfunction induced by psychological stress -fucus on bladder wall CRF-

• Project/Area Number: 23K08776
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 関 雅也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (70572444)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 久人 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (10792541) ; 堤内 真実 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (60792538) ; 寺田 直樹 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60636637)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2027: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2026: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000); Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
• Keywords: 膀胱機能障害 / 心理的ストレス / 脳と脊髄の変化 / ムスカリン受容体 / アドレナリン受容体 / プリン受容体 / CRF

Outline of Research at the Start

膀胱機能障害は発病や悪化に心理的ストレスが関与する場合が多々あるがその機序は不明である。ストレス反応の主体はCRFを中心とした視床下部-下垂体-副腎系であるが、膀胱にもCRFやその受容体が発現している。我々は心理的ストレスにより膀胱壁のCRFとその受容体が増加し、膀胱蓄尿障害が生じることを発見したが、膀胱壁のCRFとCRF受容体の機能は未だに不明である。これらの機能を明らかにすることで心理的ストレスによる膀胱機能障害の発症の機序を解明し、その予防や治療に革命をもたらす知見を得たい。

Outline of Annual Research Achievements

心理的ストレスと膀胱機能障害について、膀胱壁でのCRF、CRF受容体の意義を検討するために膀胱壁でのCRF、CRF受容体の免疫組織学的な評価を行っている。
心理的ストレスがない状態の動物の膀胱の評価を行っている。心理的ストレスを負荷していない動物の脳、脊髄と膀胱を摘出し視床下部、下垂体、橋バリントン核、仙髄副交感神経核でのCRF、CRF受容体の発現状態を評価し、同時に膀胱壁のCRF、CRF受容体の発現の局在と定量の評価を蛋白定量、免疫組織学的定量で行っている。膀胱収縮に関わるムスカリン受容体、アドレナリン受容体、プリン受容体の評価も併せて行う。CRFやCRF受容体と各受容体の二重染色により発現している部位に共通性があるのか評価している。
さらに心理的ストレスを負荷した状態での脳脊髄・膀胱壁におけるCRFとCRF受容体、ムスカリン受容体、アドレナリン受容体、プリン受容体の蛋白定量・免疫組織学的評価を行い、ストレスを負荷していない膀胱との比較を行っている。
膀胱機能評価のため心理的ストレスを負荷していないラットに膀胱瘻を作成して手術の影響が除外し膀胱内圧測定を行っている。心理的ストレスを負荷したラットでも同様の実験を行い比較している。
マウスでの評価も追加している。ストレス負荷、運動負荷を目的としてラット・マウス用トレッドミル装置を購入しストレス・運動負荷の実験を行っている。負荷に伴うマウスでの排尿状態の変化を測定とマウスにおける脳脊髄・膀胱の評価も行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

脳脊髄の評価が十分ではなく、心理的ストレスによる脳脊髄の評価と膀胱壁のリガンド・受容体との関連性の評価が行えていない。膀胱壁自体のCRF、CRF受容体の評価はおおむね順調に進展している。また膀胱内圧測定による評価もおおむね順調に進展している。
並行して行っているマウスを使用したストレス負荷、運動負荷実験による膀胱機能の変化の評価も徐々に結果が得られつつある。適切な負荷の強度調整を行い、さらにこうした負荷と排尿状態の評価及び関連するリガンドや受容体の変化を検討していく。

Strategy for Future Research Activity

心理的ストレス負荷がある状態とない状態での膀胱及び脳脊髄の免疫組織学的評価をさらに追加する。CRF、CRF受容体とムスカリン受容体、アドレナリン受容体、プリン受容体を多重染色で評価し、それぞれの局在と関連性につき検討する。これにより心理ストレス負荷によるリガンドと受容体の発現量の変化と局在の変化について検討する。
心理的ストレス負荷を行った動物での膀胱内圧測定による膀胱機能評価を追加し、ストレス負荷がない状態の膀胱機能と比較する。
CRFの全身投与による影響、排尿状態の変化、膀胱機能の評価、膀胱壁でのCRF、CRF受容体、ムスカリン受容体、アドレナリン受容体、プリン受容体の発現量と局在の評価を行う。
マウスを使用したストレス負荷・運動負荷の膀胱機能への影響の評価をトレッドミルを使用した実験系によりさらに検討していく。