Development of novel therapeutics for uterine leiomyosarcoma mediated by KIF4A and CDC25

Research Project

Project/Area Number	23K08797
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	中川慧大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30650593)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	上田豊大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10346215) 平松宏祐大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (10650591) 角田守大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (30923031) 木村敏啓大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90584524)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	子宮平滑筋肉腫 / LMS / KIF4A / leiomyosarcoma / CDC25 / oligonucleotide
Outline of Research at the Start	子宮平滑筋肉腫( uLMS)は子宮平滑筋組織から発生する比較的稀な悪性腫瘍である。我々がuLMSにおいて特異的に発現の高い蛋白として同定したKIF4AはuLMSに高発現しており、正常子宮筋層や、良性腫瘍である平滑筋腫にはほとんど発現していない。細胞株を用いた実験ではKIF4Aのdown regulationによりuLMSの腫瘍増殖がin vitro, in vivoいずれにおいても抑制され、本研究においては、KIF4Aの機能解析を発展的に行い、そのシグナル伝達や作用機序のメカニズムを明らかにするとともに、治療薬の開発、診断マーカーとしての応用を目指すことを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	難治性疾患である子宮平滑筋肉腫の治療ターゲットを開発するためにisobaric tags for relative and absolute quantitation(iTRAQ)を用いて同定したKIF4Aという分子の機能解析を進めている。in vitroで siRNA によるKIF4Aノックダウンは細胞増殖を抑制し、shRNAを用いたin vivoの検証でも腫瘍増殖を抑制した。機序については結果G2/M期細胞の割合がKIF4Aノックダウンで有意に増加しており、細胞周期の関与がこれまでに示唆されている。また1999-2021年までの臨床サンプルで20/26例(77%)にKIF4Aの発現が見られている。現在細胞周期に関与する分子との共免疫沈降、各種シグナルの阻害剤との併用に関するデータ解析をを行っている。共免疫沈降ではユビキチンや細胞周期関連蛋白との関連を検討したがまた有意な結果はいられていない。また同時並行してKIF4Aと予後の関連の追加調査として臨床における症例集積、サンプリングを継続的に行なっており、症例数を増加させて再度免疫染色、RNA解析などを予定しており、予後との関連の調査を行う予定としている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 手術症例のサンプリング等も含めて継続的に行なっており、１年目の段階としては概ね順調に進行している。
Strategy for Future Research Activity	概ね順調に進行しているが、臨床データやサンプルについては予想がつかないものであるため、定期的にアップデートを行いながら、また症例が出た際にはサンプリングを行いながら解析を進めてまいりたい。治療方法の開発については、核酸医薬等の作成に取り掛かる予定としている。