細胞老化からアプローチする子宮内膜症の病態解明と新規治療の確立
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23K08820
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
中村 智子 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (40732681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩瀬 明 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20362246)
大須賀 智子 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30778296)
仲西 菜月 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30876404)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 子宮内膜症 / 卵胞発育 / 老化 / 炎症 / 線維化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では顆粒膜細胞株HGrC1や卵巣内膜症モデルマウスを用い、老化とパラクライン老化が内膜症性不妊をきたす機序を解明し、内膜症への細胞老化治療の有用性を調べる。
具体的にはまず、内膜症病変中の老化細胞の発生と制御を検討する。細胞老化関連分泌形質（SASP)を同定するとともに、老化細胞が発生する段階や機序を検討する。
次に、パラクライン老化の広がりや卵巣組織への影響について評価する。
さらに、細胞老化治療が内膜症病変および卵胞発育に与える効果について評価する。
これらの研究を通して、非ホルモン性の新規内膜症治療の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
子宮内膜症の主病態は慢性炎症とされているが、炎症の機序は解明されていない。。一方、老化細胞は細胞老化関連分泌形質SASPを有し炎症を起こすことが知られているが、我々は内膜症老化細胞こそが炎症と病変拡大の一因ではないかと考えた。内膜症における細胞老化の関与を明らかにし、炎症やパラクライン老化を介して卵胞障害や病変拡大する機序を解析し、細胞老化治療薬の内膜症への応用を本研究の目的としている。
今年度は、正常子宮内膜間質細胞(nESC)・内膜症子宮内膜間質細胞(eESC)・内膜症異所性内膜間質細胞(CSC)を手術検体より採取し比較した。CSCでは老化細胞マーカー（形態学的評価・SA-β-Gal・p16INK4a・laminB1）が有意に高かったことを示した(SA-β-Gal, P <0.001; p16INK4a, P <0.05; LaminB1, P <0.05)。また、CSCはIL-6等のSASP関連サイトカインを有意に発現・分泌していることをサイトカインアレイおよび蛍光免疫染色にて示した。これらの結果より、子宮内膜症患者において内膜症病変では老化細胞が多く存在し、老化細胞から産出されるサイトカインが内膜症性の炎症に関与している可能性が示唆された。次に、老化細胞除去剤の効果について検討した。アジスロマイシン(AZM)やnavitoclax (ABT263)などの老化細胞除去剤は、CSC生存率を低下させることを示した(AZM: P <0.001, ABT263: P <0.01)。さらにAZMは、IL-6分泌を抑制させた(P <0.05)。
今後、内膜症モデルマウスを用いて老化細胞除去剤の効果を、病変の拡大・IL-6レベル・組織線維化等から評価する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度は、in vitroの実験系を中心に進めた。子宮内膜症における炎症に、老化細胞が寄与している可能性を示すことができ、老化細胞除去薬による効果も示すことにも成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、マウスモデルを用いたin vivoの実験系を進める。内膜症病変内の老化細胞が炎症を介したパラクライン作用により、どのように病変拡大させるか、どのように卵胞発育障害を起こすかにつき解析する。また、子宮内膜症治療薬としての老化細胞除去薬の可能性を評価していく予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
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[Presentation] Novel Therapeutic Strategies targeting Cellular Senescence in Ovarian Endometriosis2023
Author(s)
Reina Sonehara, Tomoko Nakamura, Takehiko Takeda, Satoshi Kaseki, Tomomi Seki, Hideaki Tanaka, Atsushi Yabuki, Natsuki Miyake, Ayako Muraoka, Natsuki Nakanishi, Satoko Osuka, Hiroaki Kajiyama
Organizer
The 75th Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology
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