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Elucidation of the mechanisms underlying drug-resistance and identification of candidate drugs of gynecologic neuroendocrine tumors using patient-derived organoids

Research Project

Project/Area Number 23K08836
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research InstitutionChiba Cancer Center (Research Institute)

Principal Investigator

河野 眞美  千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 特任研究員 (60973295)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 丸 喜明  千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (30742754)
田中 尚武  千葉県がんセンター(研究所), 婦人科, 診療部長 (80236611)
筆宝 義隆  千葉県がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 研究所長 (30359632)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords神経内分泌腫瘍 / 患者由来がんモデル / 3次元培養 / オルガノイド / 治療抵抗性 / 婦人科
Outline of Research at the Start

婦人科神経内分泌腫瘍(GNEN)は稀な腫瘍で悪性度が高い。近年、高頻度の遺伝子異常や発がん機構の一端が明らかにされつつあるが、未だ治療法は確立されておらず臨床的に問題となっている。がんの本態解明や創薬開発を行う上で患者の病態を再現した疾患モデルは重要であり、近年患者由来オルガノイド(PDO)が注目されている。申請者らは婦人科がんのオルガノイド研究に豊富な経験と実績を有している。そこで本研究では樹立済みのGNENのPDO 3株を用いて、形態、組織学的特徴、遺伝子異常、遺伝子発現、リン酸化タンパク質、薬剤感受性などについて包括的に評価することで、治療抵抗性に関わる洞察の取得と治療薬候補を同定する。

Outline of Annual Research Achievements

患者由来オルガノイド(PDO)はもとの腫瘍の特徴を保持しているとされるが、婦人科神経内分泌腫瘍(GNEN)への応用例は非常に少ない。本研究ではPDOを用いてGNENの治療抵抗性に関わる洞察の取得および治療薬候補を同定することを目的とする。すでに樹立済みのGENE-PDO 3株(卵巣、子宮体部、子宮頸部由来のNENから1株ずつ)における神経内分泌マーカー4種(synaptophysin, chromogranin A, CD56, INSM1)の発現をウエスタンブロットで評価した。卵巣NEN-PDOではsynaptophysin, NCAM, INSM1、子宮体部NEN-PDOではsynaptophysin, INSM1のタンパク質発現が確認されたが、子宮頸部NEN-PDOではいずれの神経内分泌マーカーの発現も確認されなかった。そこで子宮頸部NEN-PDOがNEN由来であることを確認するため、409がん関連遺伝子のターゲットシーケンスを実施し、もとの腫瘍の遺伝子異常と比較した。全体で4つのmissense変異を同定し、この内3変異は共有、1変異はPDOのみで同定された。PDOの遺伝子変異がもとの腫瘍とほぼ共通であったことから、NEN由来のPDOであるが脱分化したことが強く示唆された。さらに、GENE-PDO 3株について、小細胞肺癌の治療で使用されるエトポシドを含む抗がん剤9種に対する感受性を評価したところ、PDO間で感受性に多様性がみられ、子宮体部NEN-PDOが最も抵抗性であった。本年度は新規に子宮頸部小細胞神経内分泌癌2例からPDO 4株、子宮頸部大細胞神経内分泌癌1例からPDO 3株を樹立し、現在樹立したPDOについての解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

婦人科神経内分泌腫瘍(GNEN)は稀な組織型ということもあり、患者由来オルガノイド(PDO)の報告は国際的にみても未だ非常に少ないが、今回子宮頸部NEN 3例からPDOの樹立に成功した。特に子宮頸部大細胞神経内分泌癌のPDOに関する報告は皆無であり、貴重なリソースとなることが期待される。また、GNENの同一症例から複数のPDOの樹立にも成功しており、より詳細な腫瘍細胞の多様性に関する研究が可能となった。一方で、GNENは稀な組織型のため、症例数の確保が課題と考えられた。

Strategy for Future Research Activity

樹立した婦人科神経内分泌腫瘍(GNEN)由来の患者由来オルガノイド(PDO)の病理組織学的解析や遺伝子異常の検索、腫瘍原性評価、薬剤感受性試験などを実施し、患者由来がんモデルとしての妥当性の確認および症例間や同一症例内でのPDOの多様性について評価する。GNEN-PDOを用いた薬剤・化合物スクリーニングを実施し、高い抗腫瘍効果を認める治療薬候補を選抜する。その後、選抜した個々の阻害剤について通常の薬剤感受性試験と同様にdose-response curveを作成して妥当性を確認する。引き続き新規のGENE症例からPDOの樹立とその多面的評価を実施する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Establishment and characterization of multiple patient-derived organoids from a case of advanced endometrial cancer2024

    • Author(s)
      Maru Yoshiaki、Kohno Mami、Suzuka Kiyomi、Odaka Akiko、Masuda Mari、Araki Akinobu、Itami Makiko、Tanaka Naotake、Hippo Yoshitaka
    • Journal Title

      Human Cell

      Volume: 37 Issue: 3 Pages: 840-853

    • DOI

      10.1007/s13577-024-01048-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 前臨床モデルとしての患者由来子宮頸がんオルガノイドの樹立2024

    • Author(s)
      丸喜明、田中尚武、伊丹真紀子、筆宝義隆
    • Organizer
      第113回日本病理学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] オルガノイドを用いた子宮体部癌肉腫の空間的多様性の評価と治療薬候補の探索2023

    • Author(s)
      丸喜明、田中尚武、伊丹真紀子、筆宝義隆
    • Organizer
      第41回日本ヒト細胞学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Organoid-based evaluation of spatial diversity in an advanced uterine carcinosarcoma case2023

    • Author(s)
      丸喜明、田中尚武、筆宝義隆
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 子宮体・頸がんの治療戦略構築に向けた患者由来がんモデルの活用2023

    • Author(s)
      丸喜明
    • Organizer
      日本患者由来がんモデル学会学術集会2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] マウス子宮内膜細胞の発がん課程における運命決定機構の解明2023

    • Author(s)
      筆宝義隆、丸喜明
    • Organizer
      第27回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス子宮内膜オルガノイドを用いた正常細胞の直接転換による転移性がん細胞の作出2023

    • Author(s)
      筆宝義隆、丸喜明
    • Organizer
      第32回日本がん転移学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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