卵巣がんにおけるRNA結合蛋白質・非コードRNA複合体の同定、機能解明と臨床応用

Research Project

Project/Area Number	23K08837
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research Institution	Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
Principal Investigator	竹岩俊彦地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (20635643)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	長谷川幸清埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30534193) 井上聡地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	卵巣がん / RNA結合蛋白質 / 非コードRNA
Outline of Research at the Start	本研究では、卵巣がん臨床検体及び患者由来卵巣がん細胞 (卵巣がんPDC)を用いたRNAシーケンス解析及び細胞生物学的解析から、卵巣がんの悪性化に関わるRNA結合蛋白質・非コードRNA複合体を同定し、そのメカニズムを生化学・分子生物学的手法にて解明する。独自に作製・構築した卵巣がんPDC異種移植モデル (PDCX)、患者由来異種移植モデル (PDX)、また卵巣がん患者コホートを活用し、複合体の臨床的意義・患者予後予測における有用性を解明し、新規診断・治療標的への応用に向けた前臨床的研究を行う。
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、卵巣がんの悪性化に関与する新規RNA結合蛋白質・非コードRNA複合体の作用メカニズムを解明し臨床応用を目指すことを目的とする。現在までに卵巣がん細胞を用いた生化学・分子生物学的解析および次世代シーケンス解析をもとに、RNA結合蛋白質や非コードRNAの関わるRNA制御が高異型度漿液性卵巣がんの悪性化・進展に関わることを示唆するデータを得た。本成果と関連して、第82回日本癌学会学術総会において発表し、国際英文誌であるRNA Biology誌より総説論文1報を刊行した（Takeiwa T et al., RNA Biology, 21, 1-17, 2024）。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason これまでに、公共データベースを用いた卵巣がん臨床検体データの解析、および卵巣がん細胞を用いた生化学・分子生物学的解析より、卵巣がんの最も主要なサブタイプの一つである高異型漿液性卵巣がんの悪性化に関わる新規因子としてα-dystroglycanの糖鎖修飾に関わる酵素であり、先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子であるO-linked-mannose β-1,2-Nacetylglucosaminyltransferase 1 (POMGnT1)を同定した。POMGnT1特異的siRNA核酸製剤を用いたPOMGnT1の発現抑制実験を行い、POMGnT1が高異型度漿液性卵巣がん細胞の増殖およびアポトーシスの調節にかかわることを明らかにした。一方で、POMGnT1の過剰発現は高異型度漿液性卵巣がん細胞の増殖を促進した。POMGnT1とRNA制御の関連について明らかにするため、POMGnT1の発現抑制が遺伝子発現に及ぼす影響を次世代シーケンサーにより解析したところ、RNA制御に関わるパスウェイが抽出され、RNA制御と高異型度漿液性卵巣がんの悪性化の関連が示唆された。このように、高異型度漿液性卵巣がんの悪性化に関与する新規因子の同定と、そのRNA制御を介した卵巣がんの悪性化メカニズムを示唆する成果を上げられており、本研究は概ね順調に進展していると考えられる。
Strategy for Future Research Activity	令和5年度の成果をもとに、卵巣がんの悪性化に関わるRNA結合蛋白質・非コードRNA複合体を同定し、RNA制御機構ならびにそれら複合体と構成因子の役割を解明するための研究を継続して行う。卵巣がん細胞の次世代シーケンス解析・エピゲノム解析や、卵巣がん細胞を用いた生化学・分子生物学的解析をさらに進め、RNA結合蛋白質・非コードRNA複合体の新規同定とそのRNA制御、分子作用メカニズム解明を進めていく。また、公共データベースを活用して、RNA結合蛋白質・非コードRNA複合体に関連する遺伝子の卵巣がんにおける発現プロファイルおよび患者予後に関するデータを統合して解析することや、患者由来モデルを含む卵巣がん異種移植マウスモデルを用いてRNA結合蛋白質・非コードRNA複合体がin vivoでの機能解析を進めていくことを予定している。