MPA抵抗性子宮体癌のレドックス機構に着目した妊孕能温存に向けた新規治療の開発

• Project/Area Number: 23K08856
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 林 正美 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00551748)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 劉 昌恵 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (00849581) ; 大道 正英 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10283764) ; 田中 良道 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10625502) ; 佐々木 浩 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤講師 (80432491) ; 田中 智人 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (90411363)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 子宮体癌 / フェロトーシス / MPA

Outline of Research at the Start

妊孕能温存を希望する子宮体癌初期及び子宮内膜異型増殖症患者ではMPA療法が選択肢となるが、再発・部分奏功例に対しては子宮摘出以外の有効な治療法がない。近年、鉄依存性にリン脂質過酸化を介して誘発される細胞死フェロトーシスが同定された。我々はこれまでに、MPA抵抗性子宮体癌細胞は、MPA未治療の子宮体癌細胞と比較して、フェロトーシス誘導剤に脆弱であることを確認している。これに基づき、MPA抵抗性細胞が特異的に発現する表現マーカーに対する抗体を外郭に結合させ、フェロトーシス誘導剤を内包した高分子ミセルを作製し、効果的なドラッグデリバリーシステム(DDS)の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

子宮内膜異型増殖症や初期子宮体癌では、妊孕性温存を希望する場合、medroxyprogesterone acetate(MPA)による黄体ホルモン治療が選択肢となるが、再発率は20-40%と一定のリスクがあり、妊娠に至る前に子宮摘出を余儀なくされる症例も少なくない。そこで我々は、MPA療法後の再発例や非奏功例に対する新たなアプローチとして、フェロトーシスの誘導に着目して研究を行い、フェロトーシス誘導剤であるエラスチン、スルファサラジン、RSL3が有用であることを見出した。これらの薬剤をマウスの腹腔内に投与すると、MPA抵抗性子宮体癌で著明な腫瘍縮小効果を認めたことから、腫瘍に選択的にこれらの薬剤を集積させる方法を開発することとした。固形癌組織ではナノ粒子が集積しやすい特徴があるため、フェロトーシス誘導剤を内包した高分子ミセルの開発に着手した。まず、エラスチンを内包したミセルを作製したが、当初の計画よりも低濃度のエラスチンしか内包させることが困難であったため、次にその誘導体であるimidazole ketone erastinを用いることとした。ミセルを作製する前に、腹腔内投与での有用性を検討したところ、エラスチンよりも低濃度では明らかな抗腫瘍効果は認めなかった。そこで、ミセルに内包する薬剤をスルファサラジンに変更してみたが、マウスに投与できるミセルを作製することが困難であった。さらに、スルファサラジンの投与方法を変更することも試みたが、抗腫瘍効果を示すのに十分な投与量を腹腔内投与よりも侵襲の少ない方法で確保することは困難であった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

有効なミセルの作製が困難であったため。

Strategy for Future Research Activity

内包する薬剤の変更やミセルの構成の改良を加え、腫瘍選択的な投与方法を検討していく。