| Project/Area Number |
23K08864
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
新美 薫 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20571334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥野 友介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00725533)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 絨毛癌 / 次世代シーケンサー / 抗がん剤耐性 / PDXモデル / ゲノム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
絨毛性腫瘍は、半分が非自己で存在する「妊娠」が原因で発生する希少疾患である。一般的ながんの免疫環境やゲノムプロファイルとは異なるため、本腫瘍に特化した研究や治療が必要である。本研究では、絨毛性腫瘍と前がん状態ともいえる侵入奇胎、胞状奇胎における網羅的ゲノム解析を行い、悪性化に関与する因子を同定する。また、抗癌剤耐性絨毛癌や高hCG分泌例におけるトランスクリプトーム解析を行い、新規の免疫治療標的、悪性化機構を特定し、治療標的を見極める。さらに絨毛癌のPDXモデルを用いて新規治療薬の抗腫瘍効果を検証することで、臨床への応用を進める。
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| Outline of Annual Research Achievements |
①次世代シーケンサーを用いた絨毛癌組織（妊娠性絨毛癌8例、非妊娠性絨毛癌6例）の全ゲノム解析を施行した。コピー数を確認したところ、抗がん剤使用後は使用前に比べてコピー数が増加していた。絨毛癌では遺伝子変異数の増加よりもコピー数変化が重要である可能性がある。コピー数変化を起こす遺伝子については解析中である。
②胞状奇胎のうち自然寛解例7例と侵入奇胎続発例6例の新鮮凍結組織から採取したRNAを用いてmRNAシーケンスを行った。自然寛解群と侵入奇胎続発群をパスウェイ解析し、比較したところ、XBP1という遺伝子が関与するpathwayが侵入奇胎で上昇していた。XBP1の機能解析を行った。XBP1の発現抑制で絨毛癌細胞の遊走、浸潤が抑制され、胞状奇胎細胞にXBP1を強制発現させたところ、遊走、浸潤が増強した。さらに胞状奇胎細胞株とXBP1を過剰発現させた細胞株をヌードマウスの子宮に移植したところ、XBP1過剰発現株移植群で腫瘍が生着し増大した。XBP1は胞状奇胎が侵入奇胎となる状況に大きく関与している可能性が示唆された。
③MTX耐性絨毛癌細胞株（Jar、JEG3）の作成を行った。MTX耐性に対する新規治療薬の探索を行った。作成したMTX耐性株に効果のある薬剤をDrug libraryを用いてスクリーニングした。臨床的に使用しやすい20個の薬剤をピックアップした。親株と耐性株それぞれで薬剤の効果を確認したところ、耐性株でも効果のある2個の薬剤に絞ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胞状奇胎のうち自然寛解例と侵入奇胎続発例の新鮮凍結組織から採取したRNAを用いたRNAシーケンス解析により、XBP1という侵入奇胎発生に深く関与すると考えられる遺伝子を見いだせた。
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| Strategy for Future Research Activity |
妊娠性絨毛癌のDNA抽出および全エクソーム解析について、まとめる。また、プロテオミクス解析、RNAシーケンス解析、miRNAシーケンス解析をあわせて行っていく予定。
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