子宮内膜症の発症マスター遺伝子HOXC8過剰発現細胞移植による内膜症病変の再現

• Project/Area Number: 23K08870
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 前川 亮 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90598749)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 子宮内膜症 / 卵巣チョコレート嚢胞 / HOXC8 / 疾患マスター遺伝子

Outline of Research at the Start

我々はこれまでに子宮内膜症のマスター遺伝子候補としてHOXC8を同定した。実際にHOXC8過剰発現子宮内膜間質細胞を樹立して細胞機能を検討したところ、HOXC8が細胞の増殖・遊走・線維化能を促進することを証明した。本研究ではHOXC8を過剰発現させた子宮内膜間質細胞と子宮内膜上皮細胞の免疫不全マウスへの移植により子宮内膜症病変を再現させ、更にHOXC8の機能を阻害することにより、病変の再現が阻止されることを証明する。本研究を含めた一連の研究により、子宮内膜症の発症・進展機序の解明、病巣の再現および再現の阻止の実証を目指している。将来的なHOXC8を標的とした治療法の開発に繋がると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

HOXC8を過剰発現させた子宮内膜間質細胞（HOXC8-Etst）をコラーゲンゲルに包埋した細胞凝集塊を作成し、卵巣・卵管を除去した重度免疫不全マウス（NOD/SCID）の左右腎被膜下に移植した。過剰発現させない細胞（GFP-Etst）をコントロールとした。子宮内膜症の発症環境を再現するため、ホルモン投与として、月経周期を模したcyclic-Estrogen/Progesterone投与法を用いた。HOXC8-EtstとGFP-Etstを比較したところ、HOXC8-Etst群では、移植細胞が腎実質に浸潤し、増殖している様子が観察され、GFP-Etst群では細胞の腎実質への浸潤は認めなかった。更に、HOXC8-Etst群の浸潤細胞の周囲についてトリクローム染色で観察したところ、コラーゲン産生が増大している様子が確認された。
筆者らはこれまでの研究で、HOXC8が子宮内膜症の主たる病変である卵巣チョコレート嚢胞において発現が亢進していること、また、HOXC8の過剰発現により子宮内膜間質細胞でTGF-betaシグナル経路が活性化し、細胞増殖能、浸潤能、線維化能が更新することを実証してきた。本課題研究の結果は、HOXC8の過剰発現によりTGF-betaシグナル経路が活性化され、細胞増殖・浸潤・線維化能が亢進することにより、実際に細胞が臓器浸潤と線維化を引き起こすことがわかった。即ち、子宮内膜症の発症・進展に、HOXC8の発現異常が関与していることが明らかとなった。