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炎症性細胞死パイロトーシス―細胞外小胞による妊娠高血圧症候群の分子機序

Research Project

Project/Area Number 23K08898
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
Research InstitutionTokyo University of Agriculture

Principal Investigator

白砂 孔明  東京農業大学, 農学部, 教授 (20552780)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsNLRP3インフラマソーム / 妊娠高血圧症候群 / 炎症 / 妊娠高血圧腎症 / 自然炎症 / パイロトーシス
Outline of Research at the Start

妊娠高血圧症候群は母子共に異常を伴う治療が困難な疾患である。本病態では胎盤の低酸素により母体の血管内皮障害や慢性炎症が誘導されると考えられているが、詳細な機序は不明である。これまで、自然炎症を制御するNLRP3インフラマソームが胎盤炎症や妊娠高血圧に関与することが明らかになってきている。
本研究では、パイロトーシスを制御するNLRP3やGSDMD/GSDMEを中心として、妊娠高血圧症候群発症において新規細胞死から放出される細胞外小胞の重要性を解明する。本研究で胎盤の異常な細胞死がメッセージとなり妊娠高血圧症候群を引き起こすという概念を構築し、母体と子を救済する治療方法の開発に繋がることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧症候群は母子共に異常を伴う治療が困難な疾患である。本病態では胎盤の低酸素により血管新生阻害因子であるsoluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1)分泌が増加し、母体の血管内皮障害や慢性炎症が誘導されると考えられているが、詳細な機序は不明である。妊娠高血圧症候群は非感染性の疾患であると想定されることから、自然炎症を制御するNLRP3インフラマソームの関与が考えられる。本研究では、NLRP3インフラマソームの下流でパイロトーシスを制御するガスダーミンを中心として、それらの重要性を解明する。
細胞レベルの検討において、妊娠高血圧症候群の病態要因であるsFlt1の分泌メカニズムを検討している。免疫細胞の単球・マクロファージを活性化させることでsFlt1がGasdermin D(GSDMD)依存的に分泌される機構があることが分かった。また、NLRP3インフラマソームやGSDMD活性化に関与するカテプシンBに着目し、カテプシンB抑制剤を処理するとsFlt1分泌が抑制されることも判明した。
生体レベルの検討において、高血圧を誘導するモデルを用いた検討により、GSDMDが高血圧の誘導に関与する可能性が分かってきた。また、流産(胚吸収)を誘導するモデルを用いた検討により、NLRP3インフラマソームの活性化を抑制することにより胚吸収が改善できる可能性が分かってきた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

妊娠高血圧症候群の病態要因であるsFlt1の分泌メカニズムを検討した。免疫細胞の単球・マクロファージを活性化させるとGasdermin D(GSDMD)が活性化すると共にsFlt1分泌が増加した。GSDMD欠損型のマクロファージではsFlt1産生および分泌が低下した。NLRP3インフラマソームやGSDMD活性化にはリソソーム障害によるカテプシンBの放出が関与することが分かっているため、カテプシンB阻害剤であるCA074MEを処理したところ、sFlt1分泌が低下した。一方、このsFlt1分泌においては細胞死を伴わないことも判明した。
妊娠高血圧症候群や流産の病態モデルとして、既に確立したアンギオテンシンII(AngII)の持続投与モデルやLPS投与モデルを採用し、NLRP3インフラマソームやGSDMDの重要性を検討している。妊娠マウスを用いた検討の事前検討として、非妊娠雌マウスにAngIIを持続投与する試験を実施したところ、野生型マウスでは高血圧が誘導されたがGSDMD欠損マウスでは血圧上昇が抑制された。また、妊娠マウスにLPSを投与すると胚吸収率が増加したが、予めNLRP3インフラマソームの阻害剤であるMCC950を投与しておくことでLPSによる炎症反応が抑制され、胚吸収率も軽減することが分かった。

Strategy for Future Research Activity

GSDMDやリソソームがsFlt1分泌機構を制御していることが分かってきたため、その詳細な分子メカニズムを細胞レベルで解析する。また、単球・マクロファージ以外の細胞についても同様の検討を進め、細胞依存的な差異なども検討する。
妊娠中に高血圧を誘導し、GSDMD欠損やGSDMD・リソソームの抑制剤を投与した状態での変動を検討する。また、妊娠高血圧腎症の病態では胎盤を中心として母体の肝臓や腎臓に機能障害が起きるため、この臓器連関の存在について、細胞外小胞を中心に機序を検討する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Gasdermin D regulates soluble fms-like tyrosine kinase 1 release in macrophages.2024

    • Author(s)
      Tanaka H, Ozawa R, Henmi Y, Hosoda M, Karasawa T, Takahashi M, Takahashi H, Iwata H, Kuwayama T, Shirasuna K.
    • Journal Title

      Reproductive Biology

      Volume: 24 Issue: 1 Pages: 100857-100857

    • DOI

      10.1016/j.repbio.2024.100857

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 動物モデルで妊娠高血圧症候群における炎症の役割を検証する2024

    • Author(s)
      白砂孔明、小澤廉、高橋宏典、大口昭英
    • Organizer
      第43回日本妊娠高血圧学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 妊娠中の高血圧は胎盤機能の変化を介して仔の脂肪機能を変化させる2024

    • Author(s)
      小澤廉、白砂孔明
    • Organizer
      第11回日本DOHaD学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マクロファージから分泌されるsFlt-1 におけるNLRP3 インフラマソーム―GSDMD 機構の関係2024

    • Author(s)
      細田学、田中葉月、小澤廉、逸見優花、白砂孔明
    • Organizer
      第37回日本生殖免疫学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Streptozotocin 投与によるマウスの妊娠糖尿病状態が母体と次世代に及ぼす影響の検討2024

    • Author(s)
      加藤智也、小澤廉、來知文、川本陽子、白砂孔明
    • Organizer
      第37回日本生殖免疫学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 鉄過剰はマクロファージの機能不全を誘引し異常妊娠を引き起こす2024

    • Author(s)
      磯部朱里、嶋﨑紗也華、小澤廉、栗林宗平、白砂孔明
    • Organizer
      第37回日本生殖免疫学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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