| Project/Area Number |
23K08948
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56050:Otorhinolaryngology-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
加藤 久幸 藤田医科大学, 医学部, 教授 (50351060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 崇 藤田医科大学, 腫瘍医学研究センター, 准教授 (10402562)
楯谷 一郎 藤田医科大学, 医学部, 教授 (20526363)
日江井 裕介 藤田医科大学, 医学部, 助教 (20831027)
柳 久乃 藤田医科大学, 医学部, 講師 (40868949)
九鬼 伴樹 藤田医科大学, 医学部, 助教 (60897354)
森 茂彰 藤田医科大学, 医学部, 助教 (60973823)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 頭頸部扁平上皮癌 / 治療抵抗性癌細胞 / 遺伝子解析 / 患者腫瘍組織移植モデル / 治療効果 |
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| Outline of Research at the Start |
頭頸部癌の治療は、外科的治療と放射線治療、薬物療法の集学的治療が行われる。薬物療法や放射線治療の効果を事前に予測するのは難しく、患者各個人に最適な治療を選択する方法は確立されていない。本研究では、多様な頭頸部扁平上皮癌のPDXモデルライブラリーを樹立し、抗がん剤、放射線の治療処理に対して抵抗性を有する癌細胞（治療抵抗性癌細胞）から成る腫瘍を作製する。治療抵抗性癌細胞に特徴的な遺伝子群を同定し、それらの遺伝子群の治療効果を予測するバイオマーカーとしての有用性をPDXと患者の治療成績で明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、多様な頭頸部扁平上皮癌由来のPDXモデルライブラリーを構築し、治療抵抗性癌細胞に特徴的な遺伝子群を同定することを目的としている。
頭頸部癌患者の手術検体を用いてPDXライブラリーの構築を試みた結果、これまでに100例を超える症例から62症例でPDXの樹立に成功し、現在22症例が観察中である。これにより、本ライブラリーはアジア最大規模の頭頸部癌PDXライブラリーとなった。内訳は、口腔癌26例（歯肉癌11例、舌癌11例、口腔底癌2例、頬粘膜癌1例）、下咽頭癌11例、喉頭癌5例、口腔咽頭癌6例、唾液腺癌4例（希少癌）である。
オッズ比を用いた統計解析により、移植効率に有意に関連する因子は臨床病期のみであることが明らかとなった。また、PDXは継代を重ねるごとに腫瘍形成能が向上する傾向が認められた。
作製したPDXについて遺伝子解析および病理組織学的解析を実施した結果、PDXは患者腫瘍の組織型や病理的特性を良好に保持している一方で、遺伝子変異数は有意に減少しており、PDX作製過程において特定の腫瘍細胞が選択されている可能性が示唆された。さらに、腫瘍微小環境の一要素であるがん関連線維芽細胞（CAF）についてin situ hybridizationにより検討したところ、CAFの構成は患者腫瘍とPDXで大きく異なることが判明した。
一方、シスプラチンを用いた薬剤感受性試験では、臨床におけるシスプラチン併用放射線化学療法の治療効果と類似した反応がPDXにおいても確認された。
以上の結果より、本PDXライブラリーは患者腫瘍を完全に再現しているとは言い難いが、今後の治療前バイオマーカー探索や治療効果予測において有用な研究基盤となる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、アジアにおいて最大規模となる頭頸部癌PDXライブラリーの構築に成功した。本ライブラリーに含まれるPDX腫瘍に対して、ゲノムプロファイリング、病理学的解析、ならびにin situ hybridizationによるがん関連線維芽細胞（CAF）の構成解析を行い、患者腫瘍との相同性を明らかにした。さらに、頭頸部癌治療のキードラッグであるシスプラチンに対する感受性を検討した結果、PDXにおける治療反応は、臨床におけるシスプラチン併用放射線化学療法の効果と類似していることが確認された。
以上のように、本研究は各段階で順調に成果を挙げており、全体として概ね順調に進行していると判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、希少癌を含む新たな症例の組み入れを継続し、PDXライブラリーのさらなる拡充を図る予定である。また、樹立したPDXを用いたシスプラチン感受性の解析も引き続き進める。すでに複数のPDXラインにおいてシスプラチン感受性を評価しており、感受性の高いPDXラインと低いPDXラインの同定に成功している。今後は、これら感受性の異なるPDXに対してRNAシーケンスを実施し、シスプラチン感受性を規定する遺伝子群の同定を進める予定である。さらに、同定された遺伝子について、治療抵抗性の獲得に関与するか否か、あるいは治療感受性を予測するバイオマーカーとしての有用性を検討していく。
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