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糖尿病網膜症における細胞外小胞による神経血管ユニット障害を標的とした新規治療開発

Research Project

Project/Area Number 23K09004
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

村上 智昭  京都大学, 医学研究科, 講師 (50549095)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 村岡 勇貴  京都大学, 医学研究科, 助教 (00739089)
池田 華子  京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20372162)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords糖尿病網膜症 / 細胞外ミトコンドリア / DNA-PK / 光干渉断層血管撮影 / 糖尿病黄斑虚血 / 神経変性 / 細胞外小胞 / DNA損傷反応 / 橋渡し研究
Outline of Research at the Start

最新の高精細眼底イメージング技術を用いて、糖尿病網膜症におけるneurovascular unit(神経血管ユニット)障害の視点から、特に、黄斑浮腫、黄斑虚血、黄斑変性の臨床的特徴を明らかし、unmet medical needsを具体化する。その臨床像は、近年注目されている細胞外小胞に関する橋渡し研究で、分子機構を解明する。特に、外因性DNAによるDNA損傷反応に着目し、神経変性と神経炎症のメカニズムを明らかにする。また、細胞老化関連分泌形質、つまり、炎症、免疫、線維化に関連する分子の発現を網羅的にプロファイルする。

Outline of Annual Research Achievements

我々は、糖尿病網膜症眼の硝子体中に、細胞外小胞の一つである細胞外ミトコンドリアが存在することを見出した。培養視細胞でも補体刺激により、細胞外ミトコンドリアが放出する。そこで、神経血管ユニットのうち、まず、網膜色素上皮細胞に着目し、細胞外ミトコンドリアの影響を検討したところ、細胞障害を惹起していた。その分子機構として、ミトコンドリアDNAに着目し、細胞内DNAセンサーを生化学的手法にてスクリーニングした。その結果、XRCC5, XRCC6がDNA結合タンパクとして同定された。それらのタンパクは、ヘテロダイマーを形成し、PRKDCをリクルートし、DNA-PKというタンパク複合体を形成することで、細胞内リン酸化シグナルを刺激する。その阻害剤とノックダウンによる阻害実験により、部分的に細胞障害が抑制されることから、細胞外ミトコンドリアがDNA-PK依存性の細胞障害メカニズムの一部を明らかにした。これらの成果は国内外の学会にて発表し、現在、論文投稿中である。
糖尿病網膜症におけるもう一つの重要な側面である網膜血管障害について、光干渉断層血管撮影を用いた臨床的な解析を進めている。広角撮像装置を用いた解析では、無灌流領域の進行には、耳側中心型、下方中心型、鼻上下型があり、血圧や生理的な血管走行、血流の自動調節力など、いくつかのメカニズムが関与することが示唆される結果が得られ、海外誌に報告した。また、網膜中心で視力を規定する黄斑部における血流障害についても、進行過程のプロファイリングを行っている。つまり、3次元的な網膜血管の血流障害部位の位置を決定し、多次元情報をUMAPを用いた次元削減により、2次元平面に可視化し、クラスタリングを行った。その結果から、浅層から進行するパターンと深層から進行するパターンに分かれていた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経障害のメカニズムに関しては、分子機構も解明でき、論文投稿に到達している。また、血管障害に関する詳細な臨床的プロファイリングも順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

糖尿病網膜症では神経炎症が神経血管ユニットの障害に強く寄与することが推測されている。細胞外ミトコンドリアには多くのdamage-associated molecular patterns(DAMPs)を多く含んでおり、炎症の惹起、促進するかを確認するために、特に、マクロファージに着目した研究を予定している。健常ボランティアと糖尿病網膜症患者の末梢血から単球を採取し、マクロファージへ分化させたのち、分子生物学的解析を行う。
細胞外ミトコンドリアが網膜血管へどのような影響を及ぼすかを検討するために、血液中の細胞外ミトコンドリアを収集し、培養血管細胞に投与し、その生物学的影響を評価する。細胞外ミトコンドリアの収集は既に開始しており、ある程度の症例数で回収できた時点で、その定量的解析を行い、臨床所見との関連を評価する。
光干渉断層血管撮影を用いて糖尿病黄斑虚血の解析を行ってきたが、進行過程をある程度把握できてきた。今後は、その臨床的意義を検討するとともに、発症の最初期病変を臨床的に同定し、病変のinitiationとprogressionのいずれに、細胞外小胞が関与しているのかを検討する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Foveal Thickness Fluctuations in Anti-VEGF Treatment for Central Retinal Vein Occlusion2024

    • Author(s)
      Nagasato Daisuke、Muraoka Yuki、Tanabe Mao、Nishigori Naomi、Osaka Rie、Mitamura Yoshinori、Tabuchi Hitoshi、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Suzuma Kiyoshi、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      Ophthalmology Science

      Volume: 4 Issue: 2 Pages: 100418-100418

    • DOI

      10.1016/j.xops.2023.100418

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Vitreous hemorrhage in retinal vein occlusion without visible traction from the posterior vitreous membrane: An optical coherence tomography angiography case report study2024

    • Author(s)
      Akiyama Yuki、Muraoka Yuki、Kogo Takahiro、Nishigori Naomi、Ishikura Masaharu、Ishihara Kenji、Murakami Tomoaki、Ooto Sotaro、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: 10 Issue: 4 Pages: e26019-e26019

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2024.e26019

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rejuvenation of diabetic macular edema with senolytic therapy2024

    • Author(s)
      Murakami Tomoaki、Gardner Thomas W.
    • Journal Title

      Nature Medicine

      Volume: 30 Issue: 2 Pages: 346-347

    • DOI

      10.1038/s41591-024-02804-2

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Binocular metamorphopsia in patients with branch retinal vein occlusion: a multi-center study2023

    • Author(s)
      Osaka Rie、Muraoka Yuki、Nagasato Daisuke、Mitamura Yoshinori、Nishigori Naomi、Murakami Tomoaki、Suzuma Kiyoshi、Tabuchi Hitoshi、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      International Ophthalmology

      Volume: 43 Issue: 9 Pages: 3279-3286

    • DOI

      10.1007/s10792-023-02731-0

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathological Neurovascular Unit Mapping onto Multimodal Imaging in Diabetic Macular Edema2023

    • Author(s)
      Murakami Tomoaki、Ishihara Kenji、Terada Noriko、Nishikawa Keiichi、Kawai Kentaro、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      Medicina

      Volume: 59 Issue: 5 Pages: 896-896

    • DOI

      10.3390/medicina59050896

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Macular retinal circulation in healthy eyes examined by optical coherence tomography angiography extended interscan time analysis2023

    • Author(s)
      Ishikura Masaharu、Muraoka Yuki、Nishigori Naomi、Kadomoto Shin、Numa Shogo、Murakami Tomoaki、Hata Masayuki、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 18 Issue: 9 Pages: e0289896-e0289896

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0289896

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inference of Capillary Nonperfusion Progression on Widefield OCT Angiography in Diabetic Retinopathy2023

    • Author(s)
      Yoshida Miyo、Murakami Tomoaki、Kawai Kentaro、Nishikawa Keiichi、Ishihara Kenji、Mori Yuki、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      Investigative Opthalmology & Visual Science

      Volume: 64 Issue: 13 Pages: 24-24

    • DOI

      10.1167/iovs.64.13.24

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantification of dilated deep capillaries in diabetic retinopathy on optical coherence tomography angiography2023

    • Author(s)
      Terada Noriko、Murakami Tomoaki、Ishihara Kenji、Nishikawa Keiichi、Kawai Kentaro、Tsujikawa Akitaka
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 17884-17884

    • DOI

      10.1038/s41598-023-44848-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] What is the Role of OCTA, if any, in DME?2023

    • Author(s)
      Murakami T
    • Organizer
      The 16th Congress of the ASIA-PACIFIC VITREO-RETINA SOCIETY
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Progress in the basic and clinical research about diabetic choroid.2023

    • Author(s)
      Murakami T
    • Organizer
      ARVO Annual Meeting
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 抗VEGF療法のニューホライズン2023

    • Author(s)
      村上智昭
    • Organizer
      第127回日本眼科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Classification of Diabetic Macular Ischemia Using OCTA2023

    • Author(s)
      吉田実世、村上智昭、寺田紀子、石原健司、森雄貴、西川慶一、辻川明孝
    • Organizer
      第62回日本網膜硝子体学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 層別血流障害から見た糖尿病黄斑虚血と糖尿病黄斑浮腫の関係2023

    • Author(s)
      村上智昭、寺田紀子、西川慶一、石原健司、森 雄貴、吉田実世、辻川明孝
    • Organizer
      第75回日本臨床眼科学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病網膜症における無灌流領域の進行過程に関する新規推定法2023

    • Author(s)
      吉田実世、村上智昭、河合健太郎、石原健司、森雄貴、西川慶一、辻川明孝
    • Organizer
      第75回日本臨床眼科学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] UMAPによる次元削減を用いた糖尿病網膜症における無灌流領域の検討2023

    • Author(s)
      吉田実世、村上智昭、河合健太郎、石原健司、森雄貴、西川慶一、辻川明孝
    • Organizer
      第39回日本眼循環学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病黄斑浮腫における細胞外ミトコンドリアによるサイトカインの変化2023

    • Author(s)
      西川慶一、村上智昭、寺田紀子、石原健司、辻川明孝
    • Organizer
      第29回日本糖尿病眼学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病網膜症における深層毛細血管拡張の臨床的意義2023

    • Author(s)
      村上智昭、寺田紀子、西川慶一、河合健太郎、石原健司、和田沙織、谷垣裕子、辻川明孝
    • Organizer
      第29回日本糖尿病眼学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病網膜症における深層毛細血管拡張の自動定量の試み2023

    • Author(s)
      村上智昭、石原健司、森 雄貴、西川慶一、和田沙織、谷垣裕子、吉田実世、田宮良輔、辻川明孝
    • Organizer
      第127回日本眼科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖尿病網膜症におけるDNA-PKを介した細胞外ミトコンドリアによる網膜障害2023

    • Author(s)
      西川慶一、村上智昭、寺田紀子、石原健司、伊藤慎二、辻川明孝
    • Organizer
      第127回日本眼科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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