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テネイシンXによる成長因子活性化を標的とした炎症性角膜疾患の新規治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 23K09049
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

住岡 孝吉  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (40433362)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松本 健一  島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30202328)
雑賀 司珠也  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40254544)
岡田 由香  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (50264891)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsテネイシンX / マトリセルラータンパク質 / 角膜実質細胞-筋線維芽細胞転換 / 角膜実質創傷治癒 / 角膜創傷治癒
Outline of Research at the Start

テネイシン(TN)Xは角膜上皮の創傷治癒や血管新生に関与する。またTNXは瘢痕化(筋線維芽細胞出現)に強力に関与するトランスフォーミング成長因子β(TGFβ)を活性化させる。一方、菌体成分リポポリサッカライド(LPS)によるToll様受容体4の活性化は、NF-κB炎症経路以外にTGFβの活性化を助長し、さらにTNX類縁のテネイシンCで増強される。これらの知見はTNXが角膜細菌感染や重症眼表面炎症疾患での角膜瘢痕化に関与している可能性を示唆する。本研究課題ではTNX欠失マウスでのLPS実質接種およびアルカリ外傷角膜の炎症性線維・瘢痕化の病態を解析し、TNX発現制御による新規治療戦略を提唱する。

Outline of Annual Research Achievements

テネイシンX(TNX)はTGFβ-Smadシグナルを介して上皮-間葉系移行に関与するマトリセルラータンパク質の一つであるが、角膜における角膜実質細胞-筋線維芽細胞転換に関する報告はない。今回、TNXノックアウト(KO)マウスを用いて角膜アルカリ外傷モデルを作成し、創傷治癒過程におけるTNXの役割を検討した。C57BL/6(WT)マウスとKOマウスを使用し、1規定のNaOH 3μLを点眼暴露し角膜アルカリ外傷モデルを作成した。規定期間後に角膜を撮影し、屠殺後に組織学的、免疫組織化学的に検討を行った。TNX、MPO(好中球マーカー)、F4/80(マクロファージマーカー)、リン酸化Smad2、αSMA(筋線維芽細胞マーカー)を免疫染色し比較検討をした。その結果、創傷なしのWTマウスではTNXは角膜の中央部ではほぼ検出されなかったが、アルカリ暴露後には角膜全体で強い発現がみられていた。7日後の角膜所見はKOマウスで混濁が抑制されている傾向にあった。HE染色ではKOマウスで炎症細胞の著明な抑制がみられた。免疫染色ではKOマウスのリン酸化Smad2の発現と筋線維芽細胞の発現が著明に抑制されていた。好中球の浸潤、マクロファージの浸潤に著明な差は見られなかった。以上の結果からTNXはTGFβ-Smadシグナルを介して角膜実質細胞-筋線維芽細胞転換に促進的に関与していた。これらの結果は穿孔性角膜外傷や遷延化した角膜感染症など治癒後に角膜実質混濁を起こす角膜疾患に対して普遍的な予防法を見つける手がかりとなる可能性がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の通り予定通りマウスが生まれ実行できている。

Strategy for Future Research Activity

テネイシンXはTGFβ-Smadシグナルを修飾する創傷治癒における重要なマトリセルラー蛋白質であるが、同時に角膜実質の主成分であるコラーゲンの形成や維持にも関与する。それらを総合的にふまえ、アルカリ外傷モデルに続き、角膜穿孔外傷モデル、感染症モデルなどを用いて角膜実質創傷治癒における新たな発見を試みたい。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Tenascins and osteopontin in biological response in cornea2023

    • Author(s)
      Sumioka Takayoshi、Matsumoto Ken-ichi、Reinach Peter Sol、Saika Shizuya
    • Journal Title

      The Ocular Surface

      Volume: 29 Pages: 131-149

    • DOI

      10.1016/j.jtos.2023.05.005

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Engineered Knockout of TRPA1 Inhibits Laser-Induced Choroidal Neovascularization Along With Associated TGFβ1 Expression and Neutrophil Infiltration2023

    • Author(s)
      Usui Yuta、Iwanishi Hiroki、Sumioka Takayoshi、Ichikawa Kana、Miyajima Masayasu、Usui-Kusumoto Keiko、Reinach Peter Sol、Okada Yuka、Saika Shizuya
    • Journal Title

      Laboratory Investigation

      Volume: 103 Issue: 11 Pages: 100256-100256

    • DOI

      10.1016/j.labinv.2023.100256

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Impaired healing in an incision wound in corneal stroma in a lumican-null mouse2023

    • Author(s)
      Suzuki E, Sumioka T, Saika S, Miyajima M, Yasuda S, Iwanishi H, Takada Y, Ichikawa K, Venkatakrishnan J, Liu CY, Whei-Yang Kao W, Okada Y.
    • Journal Title

      Ocul Surf.

      Volume: 30 Pages: 286-294

    • DOI

      10.1016/j.jtos.2023.11.002

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of tenascin X in the wound healing process in alkali-burning mouse corneas2023

    • Author(s)
      Takayoshi Sumioka, Yuka Okada, Yukihisa Takada, Shingo Yasuda, Hiroki Iwanishi, Kana Ichikawa, Masayasu Miyajima, Ken-Ichi Matsumoto, Shizuya Saika
    • Organizer
      ARVO2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Role of Tenascin X in the corneal stromal wound healing process in mice2023

    • Author(s)
      Takayoshi Sumioka, Yuka Okada, Hiroki Iwanishi, Yukihisa Takada, Masayasu Miyajima, Kana Ichikawa, Ken-Ichi Matsumoto, Shizuya Saika
    • Organizer
      ISER2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tenascin X may promote corneal stromal wound healing.2023

    • Author(s)
      Takayoshi Sumioka, Yuka Okada, Hiroki Iwanishi, Yukihisa Takada, Masayasu Miyajima, Ken-Ichi Matsumoto, Shizuya Saika
    • Organizer
      16th Joint Meeting of Korea-China-Japan Ophthalmologists
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 角膜実質創傷治癒におけるテネイシンXの影響2023

    • Author(s)
      住岡孝吉、岡田由香、髙田幸尚、岩西宏樹、市川佳奈、宮嶋正康、松本健一、雑賀司珠也
    • Organizer
      第55回日本結合組織学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス角膜アルカリ外傷モデルでの創傷治癒過程におけるテネイシンXの役割2023

    • Author(s)
      住岡孝吉、岡田由香、髙田幸尚、岩西宏樹、宮嶋正康、松本健一、雑賀司珠也
    • Organizer
      第127回日本眼科学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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