| Project/Area Number |
23K09115
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
本郷 裕美 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00778970)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | FGF関連性低リン血症くる病・骨軟化症 / X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症 / XLH / 軟骨内骨化 / 軟骨内骨化異常 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
FGF関連低リン血症性くる病・骨軟化症の1つであるX染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症（XLH）は、Phex遺伝子変異によってFGF23の過剰産生・低リン血症が誘発される難治疾患・指定難病である。国内推定発症率は2万人に1人で、O脚やX脚などの骨変形、低身長（成長阻害）、骨痛・関節痛、歯科領域では象牙質形成不全を発症する重篤な疾患である。XLHの様々な骨病態は、骨基質低石灰化に起因すると考えられているが、我々は軟骨内骨化異常にも起因すると考えている。そこで、XLHモデルであるHypマウスを用いて、その骨・軟骨組織の微細構造学的解析、および、新規治療薬による骨格異常の回復を検索する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
X染色体連鎖性低リン血症くる病・骨軟化症（XLH）は、Phex遺伝子の変異により線維芽細胞増殖因子23（FGF23）が過剰に産生され、低リン血症を引き起こす指定難病である。これまでXLHの骨病態は骨基質の低石灰化が原因と考えられてきたが、我々は軟骨内骨化異常も関与していると推定し、疾患モデルであるHypマウスを用いた骨・軟骨組織の微細構造解析を実施した。Hypマウスの大腿骨骨端部を観察したところ、成長板軟骨面積の増加やカラム構造の乱れ、骨の横径・前後径の増大といった骨変形が確認された。また、軟骨内骨化には血管の侵入が不可欠であるが、HypマウスではVEGFの発現が低く、血管マーカーであるendomucin陽性血管も成長板の肥大化軟骨細胞層から離れた位置に存在していた。また、同部位のVEGF受容体の発現は野生型マウスと比較して有意に低下していた。さらにHypマウスでは、骨軟骨移行部にMMPsで分解できないDMP1やosteopontin といったSIBLING family蛋白が蓄積することで、血管侵入が抑制される可能性が示唆された。そこで、血管新生作用が推測されており、また、腸管からのカルシウム(Ca)とリン(Pi)吸収を増加させる作用が推測されている活性型ビタミンD製剤であるeldecalcitolをHypマウスに投与したところ、軟骨の変形および軟骨内骨化（軟骨への血管侵入）が回復傾向を示した。よって、今年度は、従来、XLHの治療薬としてリン製剤＋アルファカルシトール（ビタミンD製剤）が考えられてきたが、eldecalcitolは効率よくHypマウスの軟骨および軟骨内骨化の異常を改善する可能性が考えられ、次年度への基盤成果が得られた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、HypマウスではVEGFおよびその受容体の発現が低下しており、また、endomucin陽性骨特異的血管が産生するMMP-9/-13など軟骨基質分解酵素では分化できないDMP1やosteopontinなどのSIBLING familyタンパクが蓄積されているため、endomucin陽性骨特異的血管の肥大化軟骨細胞層への侵入は阻害されていることが強く示唆された。また、成長期において、血管内皮細胞の軟骨侵入が阻害される一方で、軟骨細胞の増殖は行われるため、成長板軟骨の変改が生じてしまう可能性があげられる。一方で、活性型ビタミンD製剤であるeldecalcitolは、血管新生作用、および、腸管からのCa/Pi吸収を促進させる作用が推測されていることから、Hypマウスに投与したところ、軟骨の変形および軟骨内骨化（軟骨への血管侵入）が回復傾向を示した。従来、XLHの治療薬としてリン製剤＋アルファカルシトール（ビタミンD製剤）が考えられてきたが、eldecalcitolは効率よくHypマウスの軟骨および軟骨内骨化の異常を改善する可能性が考えられ、次年度への基盤成果が得られたことから、おおむね順調に進展していると判断された。
|
| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、これまでの研究成果を踏まえて、Hypマウスにおける軟骨内骨化異常の回復を血清型ビタミンD製剤を主軸に検討を進める。
現在、XLHの治療として、ビタミンD製剤であるアルファカルシドール(alfacalcidol)が用いられているが、アルファカルシドールは生体内で1α25(OH)2D3 に変換されてしまう。また、1α,25(OH)2D3 はPhex発現低下、SIBLING発現促進を誘導してしまうことが知られているため、血中へのCa/Pi吸収は促進するが、Hypマウスで見られる軟骨内骨化の回復には改善点があると思われる。一方、eldecalcitolは2β位に 3-hydroxypropoxy 基が導入されたビタミンD誘導体であり、1α25(OH)2D3を低下させるため、HypマウスにおけるPhex発現上昇、SIBLING発現低下が期待される。そこで、eldecalcitolをHypマウスに投与する実験系に主軸におき、骨格異常の回復を組織化学的・微細構造学的に検索する。また、XLHにeldecalcitolが使用されていない理由として、特に、腎疾患における血中Ca/Piのモニタリングが重要であることが提唱されているため、Hypマウスでも、それら血中パラメータを計測しながら解析を行う。
|
