| Project/Area Number |
23K09146
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Seirei Christopher University |
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Principal Investigator |
三崎 太郎 聖隷クリストファー大学, 看護学部, 臨床教授 (20464125)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲野 和彦 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (00379083)
長澤 康行 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10379167)
仲野 道代 (松本道代) 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30359848)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | IgA腎症 / ミュータンス菌 / Cnm陽性ミュータンス菌 / P.gingivalis / 口腔細菌 / 腎疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
IgA 腎症は20年の経過で約30%の患者が末期腎不全に至る難治性疾患だが、なお発症機序は不明な点が多い。我々は、これまでに「歯科医と腎臓内科医との学際的研究グループ」を構築し、齲蝕原性細菌や歯周病原性細菌が IgA 腎症の発症に関連していることを明らかにした。
本研究ではこれまでの知見をもとに、齲蝕原性細菌や歯周病原性細菌などの口腔細菌と IgA 腎症や 慢性腎臓病 への関与について、①口腔細菌と IgA 腎症の原因メカニズムと考えられる糖鎖異常IgAとの関連を調べるとともに②患者の口腔検体において複数の口腔細菌種を包括的に検討することで、メカニズムの解明につながる知見を得ることである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
私達の研究目的は“齲蝕や歯周病の原因細菌が IgA 腎症の糖鎖異常IgAにどのように関与しているか”を包括的に検討すること“である。我々は,う蝕原性細菌であるcnm陽性Streptococcus mutans(S.mutans)の口腔内の存在がIgA腎症の病態と関連していることを報告してきた. IgA腎症の治療法として扁桃摘出術(扁摘)が行われるが,口腔内にcnm陽性S.mutansを保有する患者に対する有効性は明らかではない.
【目的】口腔内にcnm陽性S.mutansを保有するIgA腎症患者に対する扁摘の効果を検討する.
【方法】IgAN患者158人の唾液検体を用いて,cnm陽性S.mutansの存在をポリメラーゼ連鎖反応により分析した.患者の扁摘歴を調べ,cnm陽性S.mutans検出結果と扁摘歴により4群に分けた：A群(n=57)[cnm陽性S.mutans(-),扁摘(-)],B群(n=62)[cnm陽性S.mutans(-),扁摘(+)],C群(n=19)[cnm陽性S.mutans(+),扁摘(-)],D群(n=20)[cnm陽性S.mutans(+),扁摘(+)].これらの群と臨床パラメータとの関連を分析した.
【結果】eGFR 60mL/min未満および尿蛋白2+以上の割合はC群が他の群より有意に高かった.血清IgAはcnm陽性S.mutans保有者において,扁摘群で非扁摘群より有意に低下していた(253.9mg/dL vs.347.8mg/dL).
【結論】cnm陽性S.mutansによるIgA腎症の増悪は扁桃が介在している可能性があり,口腔内にcnm陽性S.mutansを保有するIgA腎症患者には特に扁摘が有効である可能性が示唆された.
上記を第67回日本腎臓学会総会で発表を行った。また、英語論文を作成し、現在英文誌に投稿中で近日中に公開予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
私達の研究目的は“齲蝕や歯周病の原因細菌が IgA 腎症の糖鎖異常IgAにどのように関与しているか”を包括的に検討することであり、歯科医と腎臓内科医との学際的研究グループを構築し研究を行っている。すでにこの研究グループができて12年経過し、16本の論文を英文誌に公開している。IgA腎症患者を中心とした慢性腎臓病患者より、唾液を提供いただき、口腔細菌の分析と、臨床データや糖鎖異常IgAとの関連を検討している。
この2年間で、齲蝕原性細菌Cnm陽性ミュータンス菌とIgA糖鎖異常の関係を明らかにして論文化した。腎メサンギウムに糖鎖異常IgAの沈着が強い症例ほど、Cnm陽性ミュータンス菌の陽性率が高いことを示した。このことは、Cnm陽性ミュータンス菌が糖鎖異常IgAの誘導に関連していることを示していると考えられる。また、歯周病菌P. gingivalisとIgA腎症の関連も明らかになり論文化を行った。さらに、Cnm陽性ミュータンス菌のリコンビナントCnm蛋白を作成することに成功し、リコンビナントCnm蛋白をラットに静脈投与することで、IgA腎症様腎炎を誘導することを発見した。リコンビナントCnm投与したモデルでは、腎メサンギウムに明らかなデポジットを誘導し、そこにリコンビナントCnmも存在することを確認し英文誌に公開した。
2023年度から2年間で、4本の関連論文を公開できており、さらに現在3本の論文を英文誌に投稿中である。また、腎生検患者コホートのエントリーが完了し、294例の症例が集まった。患者からいただいた唾液や臨床データの分析が終了しデータファイルも完成した。現在口腔細菌と腎疾患や臨床データとの関連の解析を勧めている。すでにいくつか新しい知見がみつかっており、今後論文化を勧めていく方針である。ここまでの経過はとても順調に推移しており、近いうちに複数の論文化が可能と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は4本の柱より成り立っているが、今後は腎生検患者294例のコホートが完成したので、その分析と前向きに研究し予後との関係を検討していく方針である。
特に、今まで我々はCnm陽性ミュータンス菌や歯周病菌とIgA腎症との関連を研究してきたが、IgA腎症以外の腎生検症例と口腔細菌との関連も検討していく方針であり、ある特定の菌と腎予後との関連を明らかにしたいと考えている。
今年度は2本目の柱である、腎生検診断時の口腔細菌分布とIgA腎症やその他の疾患（CKD）との関連と腎予後の検討（前向き研究）を中心として研究を行う方針である。
腎生検入院患者（IgA腎症患者130人およびIgA腎症以外の慢性腎臓病患者（微小変化群、ループス腎炎、糖尿病性腎症など）164人、合計294例を目標）から唾液を採取し cnm 陽性 S. mutans 株、C. rectus、P. gingivalis、T. denticola、 T. forsythia の陽性率と臨床データの比較の検討を前向きに3から5年間行う。また、IgA腎症以外の各疾患（各腎生検診断）と各細菌感染の関連についても詳細に検討する。
また、12年にわたる我々の過去の研究成果から、口腔細菌とIgA腎症の関連は明らかになったと考えられるため、今後はうがい薬による口腔ケアによりミュータンス菌などの口腔細菌をコントロールすることで、蛋白尿減少など腎炎改善の可能性がないかを評価していきたいと考えている。具体的にはクロルヘキシジンを含有したマウスウオッシュを一日3回、1回30秒うがいを行うことで、口腔細菌が減るのと並行して、1年後の蛋白尿減少に寄与する可能性を評価したいと考えている。
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