口腔癌の新規抗体薬の開発 ～NOTCH1阻害薬は扁平上皮癌と腺様嚢胞癌の治療を変える～

• Project/Area Number: 23K09157
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 佐々木 剛史 東海大学, 医学部, 講師 (90439688)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細道 一善 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50420948)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2026: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / NOTCH1 / 腺様嚢胞癌 / 遺伝子解析 / PDXモデル / γセクレターゼ

Outline of Research at the Start

・　口腔扁平上皮癌（Oral squamous cell carcinoma：OSCC）におけるNOTCH1を制御する新　規治療を開発すること。
・　唾液腺悪性腫瘍において、邦人のACCにおいてもNOTCH1阻害薬の有効性を示し、導入を目指すこと。
以上より本研究の目的は、OSCCもしくはACCに対する新規NOTCH1抗体薬の開発である。

Outline of Annual Research Achievements

口腔扁平上皮癌（OSCC）は承認されている薬物療法が少ない。OSCCにおけるNOTCH1の関連性は以前から指摘されており、申請者らは、邦人OSCCで遺伝子変異解析を行い、NOTCH1に9.4%と、高頻度に変異を認め、変異NOTCH1の機能解析で、変異NOTCH1は腫瘍原性を低下させることを報告した（Oncol Rep 2017）。これらより、NOTCH1を制御する新規治療を開発することができると考えている。また、唾液腺悪性腫瘍において、標準治療として承認されている薬物療法は存在しない。近年、唾液腺悪性腫瘍である腺様嚢胞癌（adeno cystic carcinoma: ACC）に対するNOTCH阻害薬が海外で第二相試験として行われ、有効性が示された。邦人のACCにおいても導入を目指すことが必要である。以上より本研究は、OSCCもしくはACCに対する新規NOTCH1抗体薬の開発である。次の二点の解析が本研究の主軸である。①口腔扁平上皮癌（Oral squamous cell carcinoma：OSCC）におけるNOTCH1を制御する新規治療を開発すること。②唾液腺悪性腫瘍において、邦人のACCにおいてもNOTCH1阻害薬の有効性を示し、導入を目指すこと。本年度は①について解析を行った。次年度以降は①の継続と②の準備に入る。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ACCの症例数が少なく、遺伝子解析を行うことができなかったため。

Strategy for Future Research Activity

①OSCCにおけるNOTCH1を制御する新規治療の開発
すでに樹立してあるNOTCH1発現細胞が使用可能かどうかの検証実験を現在行っている。これが完了したらγセクレターゼの投与解析を行う予定であり、次年度中に可能と考える。これの準備を進めていく。
②唾液腺悪性腫瘍におけるNOTCH1阻害薬の有効性の解析
ACCの症例があれば引き続きサンプルを保存する。また、もしサンプル数が少なくて遺伝子解析に回せないようであれば、ACCにおけるNOTCH1変異発現細胞の樹立を先行して行う。