Preventive medical research for the nephropathy complication mechanism and diabetes exacerbation through TLR linkage between diabetes and periodontal disease

Research Project

Project/Area Number	23K09474
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 57080:Social dentistry-related
Research Institution	Fukuoka Dental College
Principal Investigator	梶原弘一郎福岡歯科大学, 口腔歯学部, 講師 (80803915)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	玉置幸雄福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (40369046) 沢禎彦岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70271666)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	糖尿病性腎症 / 歯周疾患 / P. gingivalis LPS / SGLT2 / P.gingivalis / TLR
Outline of Research at the Start	歯周疾患のある糖尿病患者が腎症を合併する危険性の高いことは喫緊の問題である。糖尿病の腎糸球体は自然免疫受容体を発現するので、歯周病細菌と出会うと腎症を起こすこと、SGLT2を炎症性に過剰発現させることをマウス実験で証明した。この研究では、歯周病が腎症だけでなく糖尿病を増悪させるという仮説を明らかにする。
Outline of Annual Research Achievements	申請者はこれまで、腎糸球体が通常は発現しない自然免疫受容体TLRを糖尿病環境で発現し、歯周病原物質P.gingivalis LPS (TLR2/4リガンド)が糖尿病マウスに腎症を起こすこと、腸内細菌性TLR4リガンドの阻害剤がP.gingivalis LPSによる糖尿病マウスの腎症合併に予防効果を示すことを報告した。そこで本研究は、歯周病原菌由来TLR2/4リガンドが糖尿病環境で腎症合併の独立危険因子となるのみならずsodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 過剰発現を誘発して糖尿病増悪因子となる可能性を解明する目的で行われた。その結果、SGLT2の発現は、通常、近位尿細管の内腔壁のみ弱く免疫染色される程度であり、P.gingivalis LPS 誘発性糖尿病性腎症マウスでは、近位・遠位尿細管と尿細管間質、および糸球体で観察され、その発現レベルは組織リアルタイム PCR および細胞ELISAによる分析でP.gingivalis LPS投与非糖尿病マウス腎、または P.gingivalis LPS 未投与糖尿病マウス腎より有意に強かった。一方、P.gingivalis LPS 投与非糖尿病マウス腎と P.gingivalis LPS 未投与糖尿病マウス腎の間に有意差はなく、腎SGLT2の異常発現はLPS単独では誘導されなかったことから、P. gingivalis が腎尿細管におけるSGLT2の発現を促進させることで糖尿病増悪因子となる可能性が見出された。以上より、歯周疾患の起因菌成分由来血中TLR2/4リガンドは、糖尿病性腎症の独立危険因子であるばかりでなく糖尿病の増悪因子となることが示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当該年度の研究目標について、基礎研究については、糖尿病マウスの歯周病細菌感染モデル実験を完遂し、論文作成予定である。今後、疫学研究を行っていく。
Strategy for Future Research Activity	今後は、 1）疫学研究の継続とデータ収集の完遂、 2）申請者らが確立したP. gingivalis由来LPS誘発性糖尿病性腎症マウスにおける白血球接着分子発現、 3）P. gingivalis由来LPS誘発性糖尿病性腎症マウスにおける、ナトリウム-グルコース共輸送体SGLT2の発現について、検索を完遂し報告する。