グループ化による膠原病の疾患横断的な遺伝的リスク要因の検出

• Project/Area Number: 23K09747
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 58030:Hygiene and public health-related: excluding laboratory approach
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 須藤 洋一 岩手医科大学, いわて東北メディカル・メガバンク機構, 特命准教授 (50810561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清水 厚志 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (30327655)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2024: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000); Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
• Keywords: 免疫 / 自己免疫疾患 / GWAS / クラスタリング / ポリジェニックモデル / 膠原病

Outline of Research at the Start

膠原病は自己免疫性の炎症を特徴とする疾患群で、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスなど一見して症状の異なる疾患を含んでいる。多くが難病指定されており、予防や治療法が十分に確立していないものも多い。また診断までに時間がかかることも多く、その間に病状が進行してしまう。本研究では、膠原病に分類される疾患と遺伝子との関係を総当りで調べ、お互いの疾患がどの程度似ているかを整理する。整理した結果に基づいて更に解析を進めることで、膠原病に広く関連する遺伝的な因子を検出する。この結果を使って、将来の疾患リスクを予測するモデルを作り、予防や、診断までの期間短縮に役立てるための足がかりを得る。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ヒト由来のゲノム・コホートデータを利用して研究を行う計画である。そのため、所属組織から研究計画について承認を得るとともに、倫理審査申請を行い研究倫理面での承認を得た。次いで、研究実施許可及び、解析に用いるスーパーコンピュータの利用許可を得た。また、免疫学、及びゲノム疫学分野における最新の情報を収集するため、書籍購入、及び免疫、ゲノム科学両分野の専門学会への参加を行った。本計画では将来的に日本ゲノムコホート連携を利用した大規模コホートデータ解析を想定しているため、連携を構成するコホートとの打ち合わせも実施した。
こうした許可申請や周辺環境の整備と並行して、可能な範囲から研究を開始した。まず、膠原病の関連解析やポリジェニックモデル作成に先立ち、研究アプローチや解析実施環境の構築・確認のため、重要かつ基本的な免疫学的形質である血中イムノグロブリン量についてのポリジェニックモデルを作成し、その精度評価を試みた。Pruning and Thresholding法　またはLDpred法等の手法により候補モデルを多数作成し、テストデータとの相関を基準として、最適なモデルを選択した。このモデルを用い、現在の利用可能なコホートデータ内でポリジェニックスコア（PGS）を計算した。次いで、計算したPGSと自己免疫疾患等多様な疾患リスクに対する網羅的な関連解析を実施した。このモデルの精度・特異度を明らかにするとともに、前向き検証も試み、疾患の予測性能を詳細に評価した。さらに計算されたPGSの分布に一般的でない特徴が見られたため、その原因調査を行った。これらの解析結果について取りまとめを行い、論文執筆に向けて準備を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト由来のゲノムコホートデータを扱うための倫理審査に時間を要し、実際のデータを使っての解析に着手するまでが、想定より大きく遅れた。その一方、その間を情報収集及び手法の検討等に当て、研究の進捗への影響を小さくした。研究の実施許可がおりて以降は概ね順調に研究が進められている。

Strategy for Future Research Activity

まずは現在までの成果を論文にまとめるとともに、専門的な学会で成果報告を行う。次いで、日本ゲノムコホート連携のデータ利用を行うため、必要な申請について検討する。ポリジェニックモデル作成手法については近年も新しい手法がいくつか発表されているため、計画されていた手法に加えてそれら最新の手法の利用も検討する。GWASメタ解析手法についても、情報収集を続け、より新しい方法が反映できるように務める。年度内に環境要因の分析など計画されていた解析を進める。