| Project/Area Number |
23K10800
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
寺西 仁志 大分大学, 医学部, 助教 (70727081)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花田 礼子 大分大学, 医学部, 教授 (00343707)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | ニューロメジンU / ペプチドホルモン / MASLD/MASH / 炎症 / 肥満関連疾患 / NMU / NASH / 肥満 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、生活習慣病や肥満人口の増加に伴いNAFLDおよびNASHの増加が問題となっている。NAFLDおよびNASHの発症には、肝臓への脂肪蓄積や炎症など様々な要因が関与し、長期経過により肝硬変や肝癌に進行する。しかし、NASHの発症機構については未だ不明な点が多い。また、NASHの診断に有用な固有のバイオマーカーが無いため、診断が容易ではない。生理活性ペプチドであるニューロメジンU（NMU）は、エネルギー代謝亢進や炎症を引き起こし、NASHモデルマウスの肝臓において発現が亢進している。本研究では、NMUとNASHの関連を明らかにし、NMUのNASH診断マーカーとしての可能性を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、生活習慣病や肥満人口の増加に伴いMetabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MASLD）およびmetabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）の増加が問題となっている。MASLDおよびMASHの発症には、肝臓への脂肪蓄積および酸化ストレスや炎症など様々な要因が関与し、長期経過により肝硬変や肝癌に進行することが明らかとなっている。本研究では、ニューロメジンU（NMU）がMASHの増悪因子としてどのように関与するのかを、GC-MS/MSを用いた網羅的メタボロミクス解析により明らかにする。また、NMUがMASHの診断マーカーとして有用であるかを検討し、臨床応用の可能性を追求する。
現在、NMUのELISAに用いる抗体を作製し終えた。また、NMUおよびNMU関連分子であるニューロメジンS（NMS)の両遺伝子欠損マウスを用いたMASLDおよびMASHモデルマウスを作製中である。今後は、NMUのELISA作製を行い、MASHモデルマウスやヒトMASH患者の血清を用いてNMUのMASH診断マーカーの可能性を検討する。 また、MASHモデルマウスの肝臓のメタボロミクス解析を行うことによりMASHの病態形成メカニズムの解析を行う。
さらに、NMU/NMS両遺伝子欠損マウスを用いた腎不全モデルマウスの作製およびその解析も行っており、血中の腎不全マーカーや腎臓での炎症および線維化に関わる分子のmRNA量、腎臓の形態変化の解析から、NMU関連分子が初期病態進行の抑制に関わることが示唆された。今後、２種類存在するNMU受容体の欠損マウスを用いて、腎臓におけるNMU関連分子がどの受容体を介して炎症惹起を行っているか調べ、その経路を解明する予定である。得られた知見は論文や学会で発表していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ニューロメジンU（NMU)およびニューロメジンS（NMS)両遺伝子のダブルノックアウト（dKO）を使用してMASHモデルのマウスを作製しCDAA食の負荷を行ったが、長期のCDAA食負荷では血中の肝臓指標であるALTとASTおよび繊維化のマーカーであるコラーゲンやα-SMA、炎症のマーカーであるTNFα、IL-6、IL-1βに有意な変化はwildとdKOで認められなかった。そこで、現在、CDAA食付加期間を短縮して解析中である。また、長期負荷の肝臓サンプルを用いてメタボロミクスの測定を終え、解析中である。
さらにdKOマウスを用いた腎不全モデルの作製・解析実験では、遺伝子解析や染色の解析により、NMUシステムが腎不全病態の進展に関与する可能性を見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓の炎症に関しては、すでに作製したMASHモデルマウスのメタボロミクス解析を行い、代謝産物に変化がないかを調べる。さらに、CDAA負荷期間の短いMASHモデルマウスのサンプルを詳細に解析して、血中の肝臓指標や線維化や炎症を調べる。同時に本サンプルにおいても、GC-MS/MSを使用した代謝産物の測定を再度行う予定である。
腎不全モデルに関しては、dKOで腎機能の指標であるクレアチニンが減少し、線維化の減少傾向が認められている。今後、本表現型の分子メカニズムを解析し、腎不全病態進展におけるNMUシステムの役割について明らかにすると共に論文にして発表する予定である。
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