| Project/Area Number |
23K10820
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
宇留野 晃 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 非常勤講師 (90396474)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / Nrf2 / ミクログリア / 神経炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
これまでに、アルツハイマー病の脳でアミロイドβと呼ばれるタンパク質が蓄積し、発生した炎症が認知機能低下に重要な役割を果たすことが報告されてきた。転写因子Nrf2は、炎症を引き起こす遺伝子発現を低下させ、アルツハイマー病の脳で神経炎症を抑制するが、その機序は不明であった。本研究ではNrf2がアルツハイマー病の脳の炎症を抑制するメカニズムの解明を通じて、その治療における役割の確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病はアミロイドβと呼ばれるタンパク質が脳に蓄積する疾患であるが、アミロイドβの蓄積により発生した炎症がその病態進行に役割を果たすことが知られてきた。ストレス応答性転写因子Nrf2は、炎症を引き起こす遺伝子発現を低下させるが、これまでアルツハイマー病の脳で神経炎症を抑制することを明らかにされてきたが、その機序は不明であった。このため本研究では、アミロイドβ刺激による神経炎症におけるNrf2の役割について解析を行った。培養ヒトミクログリアに対して、アミロイドβオリゴマー刺激を行ったところ、ミクログリアの形態変化が引き起こり、神経炎症の遺伝子マーカー発現が促進し、病的活性化が認められた。さらにアミロイドβオリゴマーで刺激したミクログリアをNrf2活性化剤であるCDDO-Imにより処理した。その結果、アミロイドβオリゴマー刺激によるミクログリアの病的形態変化が軽減されることが明らかとなった。アミロイドβオリゴマー刺激ミクログリアにおけるトランスクリプトーム解析を実施し、ミクログリアの病的活性化における遺伝子発現変化を同定した。加えてNrf2活性化による遺伝子変化と比較することにより、Nrf2による神経炎症減弱作用の作用機序の解析を進め、これらの候補遺伝子を絞り込んだ。さらに、これらの候補遺伝子におけるNrf2の結合を解析し、神経炎症細胞におけるNrf2の新たな遺伝子発現制御機構のメカニズムの候補が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養ミクログリアの活性化におけるアミロイドβオリゴマー刺激の効果を同定した。Nrf2活性化剤CDDO-Imを利用して、Nrf2がアミロイドβオリゴマー刺激によるミクログリアの変化における役割を明らかにした。さらに、Nrf2活性化による遺伝子発現変化の解析により、ミクログリアの病的活性化のメカニズムの解析も進捗した。
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| Strategy for Future Research Activity |
アミロイドβオリゴマー刺激ミクログリアで引き起こる遺伝子変化と、Nrf2活性化による介入における遺伝子変化を解析することにより、ミクログリアの病的活性化とその抑制のメカニズムの解析を進める。
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