| Project/Area Number |
23K10836
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
芳田 祐子 国立感染症研究所, 安全管理研究センター, 主任研究官 (00813776)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | FGF21 / 中枢神経系 / 肝臓 / 神経細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
神経系と他臓器との相互作用は様々な疾患において示唆されてきた。しかしその詳細は不明点が多い。本研究は神経系と末梢組織細胞間の情報伝達機構および神経系による末梢組織細胞の機能制御機構の解明を目指し、肝臓由来FGF21に着目する。FGF21は新生児期マウスの肝臓において母乳摂取により産生され、そのレセプターは神経系を含む様々な組織で発現する。私達は母乳摂取制限により血清中FGF21レベルをコントロールしたマウスでは、脳においてFGF21レセプター下流のシグナル伝達因子のイントロンが保存されることを見出した。特定イントロンの保存がFGF21シグナル伝達を制御する可能性について解析を行っている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新生児期栄養不良は、神経障害等を引き起こす要因の一つであることが示唆されている。しかしその機構の詳細は不明点が多い。私たちはこれまでに、線維芽細胞増殖因子(FGF)21に着目し、脳における役割を解析してきた。FGF21は新生児期の主な栄養源である授乳により肝臓で産生される内分泌因子であり、そのレセプターは新生児期脳に高発現することが知られている。
マウス脳を用いたRNA-seq解析から、FGF21が発現を制御する遺伝子を絞り込みその機能を解析した。その結果、FGF21の新生児期脳における2つの作用を見出した。1. FGF21は、脳においてRas相同グアニンヌクレオチド交換因子であるKalirinのアイソフォーム決定に関与し、神経突起伸長を促す。2. FGF21は、視床下部において成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)の産生誘導に関与する。さらに、FGF21の上記作用機構は、FGF受容体(FGFR)の下流に位置するSH2含有チロシンホスファターゼ(SHP2)活性により制御されることがわかった。一方で、栄養不良マウス脳ではSHP2遺伝子:Ptpn11のイントロンが保存され、SHP2活性が変化した。
まとめると、FGF21は新生児脳において神経細胞の神経突起伸長とGHRH産生に働き、この機構はSHP2により制御される。しかし栄養不良マウスは、FGF21レベルの低下およびSHP2活性変化により、脳におけるFGF21の作用機構が変動する。新生児期栄養不良は神経疾患発症や小児感染症の重篤化を引き起こすことなどが報告されている。FGF21が新生児期中枢神経系の機能維持に関わる機構の詳細と栄養不良によるその機構の破綻が引き起こす疾患発症機構等の詳細について検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
所属研究機関の移動により、研究環境の準備に時間がかかり実験進捗状況は遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、これまでに得られた基礎データをもとに、さらにそのメカニズムの詳細を解析する。これまでの結果からFGF21は新生児期視床下部に作用する可能性を見出している。FGF21の新生児期視床下部における役割の解明を目的に以下の検討を行う。初めに、マウス視床下部を用いたRNA-seqおよびsmall RNA-seq解析結果を統合し、FGF21によるsmall RNAを介した遺伝子発現機構について解析を行う。RNA-seqおよびsmall RNA-seq統合解析結果からFGF21のターゲットとなる可能性のある遺伝子を絞り込み、神経細胞における機能解析を行う。
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