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Role of the ChREBP/MondoA/Mlx Pathway in the protein-sparing effect of glucose.

Research Project

Project/Area Number 23K10839
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

飯塚 勝美  藤田医科大学, 医学部, 教授 (40431712)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 矢部 大介  岐阜大学, 大学院医学系研究科, 特任教授 (60378643)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords低栄養 / ChREBP / Mlx / 骨格筋 / サルコペニア / 低タンパク食 / インスリン
Outline of Research at the Start

絶食下でブドウ糖を補うことで筋肉分解を抑えられるという概念はタンパク節約効果と呼ばれ、栄養療法の基礎となる概念である。しかし機序は不明な点も多い。グルコースにより活性化されるChREBP/Mlx、MondoA/Mlxは代謝を司る遺伝子の発現を調節する転写因子(スイッチ)である。本研究ではまず、インスリンがChREBP/Mlx、MondoA/Mlxの両者の活性化に必要なことを明らかにする。次に、Mlxの抑制によりグルコースによる蛋白節約効果が消失するかを明らかにする。以上から、タンパク節約効果におけるChREBP/MondoA/Mlx経路の関与を明らかにし、サルコペニア予防法開発に活用する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究はグルコース活性化転写因子であるChREBPとそのヘテロダイマーを形成するMlxが骨格筋でも発現していることから、両者の役割を遺伝子欠損マウスを用いて明らかにすることである。特に低栄養下ではブドウ糖の存在が骨格筋減少を抑制するため、ChREBP/Mlxの欠損ではこの効果が減弱すると予想し、研究を立ち上げた。
今年度はマウスの購入、個体化をまず行い、並行してChREBPノックアウトマウスでの単独の解析を先行して行った。
**MLXマウスの個体化については、MMRRCから精子を購入し、個体化を行なった。オスのホモマウスは不妊であるためか、ヘテロマウス同士の交配でも思った以上に妊娠マウスができてこなかったが、現在までに3匹のマウスで妊娠・出産を確認した。うち1匹については生後すぐに食殺してしまったが、もう2匹については飼育を確認している。
**低タンパク食負荷ChREBPノックアウトマウスについては、18週齢オスの全身型ChREBPノックアウトマウス(KO)及び野生型マウス(WT)に対して、コントロール食及び低たんぱく食を12週間負荷し、以下の検討を行った。総蛋白は全ての群で同程度であったが、アルブミンは低タンパク食負荷によりKOで有意に低下し、低栄養モデルとして問題ないことを確認した。体重に関しては、通常食WT>通常食KO=低たんぱく食WT>低たんぱく食KOと低たんぱく質食KOが最も体重が有意に低値であった。握力についても、通常食WT>通常食KO=低たんぱく質食WT>低たんぱく食KOと低たんぱく質食KOが最も体重が有意に低値であった。筋肉量に関しては、前脛骨筋、腓腹筋では、低たんぱく質食WT>低たんぱく質食KOと有意に低下した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Mlxマウスの海外からの導入、精子を利用した個体化、ヘテロマウス同士の交配など時間がかかることは予想通りである。ChREBPノックアウトマウスと同様の検討を行えば良いので、マウスの数が揃えば次年度に検討を始められるため、大きな問題はないと思う。

Strategy for Future Research Activity

*ホモMlxマウスの導出については、ホモのMlxマウスを十分な数確保するため、ヘテロ同士の交配だけでなく、オス ヘテロとメス ホモの交配も進めていく。
*低タンパク食ChREBPノックアウトマウスの解析については、mRNA発現量に加え、速筋遅筋の比率などの解析を進める。
*Mlx ChREBPダブルノックアウトの導出については、メス ホモのMlxマウスができれば、オスのChREBPマウスと交配し、ダブルノックアウトマウスの作出を進めていく。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Differing Effects of Body Size on Circulating Lipid Concentrations and Hemoglobin A1c Levels in Young and Middle-Aged Japanese Women2024

    • Author(s)
      Iizuka Katsumi、Kobae Kazuko、Yanagi Kotone、Yamada Yoshiko、Deguchi Kanako、Ushiroda Chihiro、Seino Yusuke、Suzuki Atsushi、Saitoh Eiichi、Naruse Hiroyuki
    • Journal Title

      Healthcare

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 465-465

    • DOI

      10.3390/healthcare12040465

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Young Japanese Underweight Women with “Cinderella Weight” Are Prone to Malnutrition, including Vitamin Deficiencies2023

    • Author(s)
      Iizuka Katsumi、Sato Hiroko、Kobae Kazuko、Yanagi Kotone、Yamada Yoshiko、Ushiroda Chihiro、Hirano Konomi、Ichimaru Satomi、Seino Yusuke、Ito Akemi、Suzuki Atsushi、Saitoh Eiichi、Naruse Hiroyuki
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 15 Issue: 9 Pages: 2216-2216

    • DOI

      10.3390/nu15092216

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dietary and Nutritional Guidelines for People with Diabetes2023

    • Author(s)
      Iizuka Katsumi、Yabe Daisuke
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 15 Issue: 20 Pages: 4314-4314

    • DOI

      10.3390/nu15204314

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Editorial: Diabetic renal tubulointerstitial disease2023

    • Author(s)
      Iizuka Katsumi、Deguchi Kanako
    • Journal Title

      Frontiers in Endocrinology

      Volume: 14 Pages: 1303514-1303514

    • DOI

      10.3389/fendo.2023.1303514

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ChREBP遺伝子欠失は低タンパク食による低栄養状態を助長する2024

    • Author(s)
      出口香菜子、服部知美、後田ちひろ、酒井志保美、土田宏美、清野祐介、矢部大介、鈴木敦詞、飯塚勝美
    • Organizer
      第67回 日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 小児、若年女性における低体重・低栄養の病態と実態 医療職における若年女性の低栄養の実態調査2024

    • Author(s)
      飯塚勝美
    • Organizer
      第 27 回日本病態栄養学会年次学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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