消化管由来ペプチドBetageninのシグナル伝達の解明と糖尿病治療への応用

• Project/Area Number: 23K10876
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 横尾 友隆 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (80400688)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊島 秀男 埼玉医科大学, 医学部, 客員准教授 (20197966)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 糖尿病

Outline of Research at the Start

我々は膵β細胞の増加およびインスリン分泌を促進する消化管ペプチドとしてBetageninを同定して解析を進めてきた。
本研究では膵β細胞上のBetagenin受容体を同定し、そのシグナル伝達機構の解析を通してBetageninの生理的意義の解明を進める。また、この受容体に対するagonistの探索のための実験系を確立することで、将来的には糖尿病治療あるいは膵β細胞の再生医療に向けた画期的なブレークスルーを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

我々は膵 β 細胞の増加およびインスリン分泌を促進する消化管ペプチドとして Betagenin を同定して解析を進めている。Betagenin 遺伝子産物はプロセシングを受け細胞外に分泌されること、Betagenin-Tg マウスで膵 β 細胞量は増え、逆に KO マウスでは減少する事を証明してきた。加えて培養上清中への分泌物のアミノ酸配列に基づく Betagenin 合成ペプチドがヒト膵島に対しても同様の活性を持つ事も確認してきた。そこで、本研究では膵 β 細胞上の Betagenin 受容体の同定を試みた。そのシグナル伝達機構の解析を行うことで、Betagenin の生理的意義や作用機序の解明、糖尿病との関連をより詳細に明らかに出来ると考えた。
今回、Betagenin 合成ペプチドに対する膵 β 細胞上の受容体について同定を試み、受容体候補遺伝子を得た。その候補遺伝子は Betagenin ペプチドとタンパク相互作用をすること、膵 β 細胞の増殖を誘導することが判明した。また、MIN6 細胞においてこの遺伝子の発現をノックダウンすると細胞増殖が起こらなくなることも明らかにしたため、我々は膵β細胞上の Betagenin 受容体を同定できたと考え、特許を取得した。
現在、これまでのデータをまとめ英語論文投稿中である。来年度は、in vitro でのシグナル伝達の解明と、in vivo は Betagenin 受容体ノックアウトマウスの作製・繁殖・解析を行い、糖尿病との関連について検討を進めていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Betagenin 受容体候補遺伝子を同定し、現在そのノックアウトマウスを作製した。ホモ欠損は胎生致死の可能性が高いため、現在、膵 β 細胞特異的なノックアウトマウスを作製、樹立した。現在、実験に用いる匹数を確保するために繁殖を続けており、計画はおおむね順調に進んでいると考える。

Strategy for Future Research Activity

令和 6 年度は、膵 β 細胞特異的な Betagenin 受容体ノックアウトマウスの表現型解析を進める。また、その表現型は Betagenin ペプチドでレスキューされるか？、STZを投与し1型糖尿病にした場合の糖尿病の症状は変化するか？についても検討する。
また、シグナル伝達を解析するために Betagenin 受容体遺伝子強制発現細胞やノックアウト/ノックダウン細胞を樹立し、細胞増殖に関わる MAPK シグナルや Wnt シグナルを中心に検索する。シグナルに目星がついたら、阻害剤や変異モデルでの確認も行う予定である。