| Project/Area Number |
23K11460
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 64010:Environmental load and risk assessment-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
松野 義晴 国際医療福祉大学, 成田保健医療学部, 教授 (00376378)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉岡 広陽 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (50523411)
宮宗 秀伸 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (80422252)
足達 哲也 帝塚山学院大学, 人間科学部, 教授 (60345014)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | Early life stress / コルチゾール / 雄性生殖器系 / セルトリ細胞 / TM4 / エピジェネティクス制御 / p27 / コルチコステロン / エピゲノム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
コルチゾール（コルチコステロン）は抗ストレスホルモンとして知られている。発達早期におけるコルチゾールへの曝露はエピジェネティクス制御の変化を引き起こし、このことがうつ病やその他の健康被害と関連するとされる。セルトリ細胞は精巣の造精機能に必須の精子支持細胞であり、その機能不全は精子数減少を生じる。研究代表者らは近年マウスを用いて、発達早期にコルチコステロンの投与を受けた場合セルトリ細胞数が減少し、さらに性成熟後のライフステージにおいて精子数が減少することを見出した。本研究はコルチコステロンへの曝露がセルトリ細胞におよぼす影響の詳細とそのメカニズムを、エピジェネティクス制御機構を軸として評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では発達早期におけるコルチゾール曝露がセルトリ細胞におよぼす影響を評価する。これまでに我々は、発達早期に抗ストレスホルモンであるコルチゾールの投与を受けたマウス精巣において、造精機能に必須の精子支持細胞であるセルトリ細胞の数が減少すること、さらに性成熟後のライフステージにおいて精子数が減少することを見出している。コルチゾールはその受容体であるグルココルチコイド受容体（GR）を介して作用することが知られている。本研究課題では、コルチゾールによるセルトリ細胞数減少のメカニズムを明らかにする一環として、GRの拮抗剤であるRU-486を用いた。新生児期ICRマウスについて生後1日目から10日目までの間、溶媒、コルチコステロン、コルチコステロンおよびRU-486の投与を行い、それらを対照群、新生児期コルチコステロン投与群、新生児期コルチコステロンおよびRU-486投与群とした。これらのモデルマウスについて、2024年度は生後16日齢において評価を行った。
対照群と比較して新生児期コルチコステロン投与群では精巣精細管内あたりのセルトリ細胞数が減少し、新生児期コルチコステロンおよびRU-486投与群においてはセルトリ細胞数の減少が認められなかった。既に生後10日齢においても同様の解析結果が得られており、これらのデータは、発達早期におけるコルチゾールへの曝露が引き起こす「GRの活性化」が、セルトリ細胞数の減少に関係していることを示唆している。これらのデータについては取りまとめ、現在学術誌への投稿準備が進められている。
加えて現在、in vitroの解析系として、セルトリ細胞由来細胞株であるTM4を用いて、コルチコステロンおよびRU-486による処理がおよぼす影響についての解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2024年度は、発達早期のコルチゾール曝露がセルトリ細胞数を減少させるメカニズムについて、in vivoにおける評価の精査に取り組んだ。実績の概要に記す通り、コルチゾールはグルココルチコイド受容体（GR）を介してセルトリ細胞数を減少させることが示唆された。
一方、in vivoの結果に加えin vitroにおけるコルチゾール曝露がセルトリ細胞におよぼす影響評価の検証を併せて進めている段階にあり、これらから得られた知見について、最終年度（2025年度）以降に国際誌への投稿が見込まれることから、現在までの進捗状況は「（2）おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度はコルチゾール曝露がセルトリ細胞におよぼす影響についてin vivoおよび in vitroでの包括的な評価に取り組むことになる。セルトリ細胞のin vitroにおける評価、ならびに「エピジェネティクス制御におよぼす影響の評価」のためには、精巣組織中からセルトリ細胞を高純度で回収することが肝要となる。なお、in vivoにおける評価については、対照群と各実験群の間で、継続的にアポトーシス陽性細胞数のカウント、精巣組織形態、セルトリ細胞の増殖に関わる各種ホルモン群（テストステロン、甲状腺ホルモンなど）の評価を行うことで、コルチゾール曝露によるセルトリ細胞数減少のメカニズムをより詳細に解析する。
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