| Project/Area Number |
23K11836
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
永澤 悦伸 東邦大学, 薬学部, 准教授 (40513057)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | 血管弾性 / 大動脈 / 可溶性グアニル酸シクラーゼ / 一酸化窒素 / 大腿動脈 / リオシグアト / ベルイシグアト / ニトログリセリン / arterial stiffness / elasticity / Ca channel antagonist / Rho kinase inhibitor / artery / arteriole / vascular smooth muscle / vasodilator / 動脈弾性 / 血管平滑筋 / 降圧薬 / 心拍出量 |
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| Outline of Research at the Start |
我々の以前の研究で、大動脈解離の治療で使用する血管拡張薬ニカルジピンが大動脈の血管弾性を秒～分単位で可逆的に低下させ、大動脈解離を発症しやすい状況に導く負の修飾因子となる可能性が示唆された。このような急性の血管弾性の機能的変化は、複数の降圧薬で観察されているが、血管平滑筋や心臓、自律神経に対する単一作用では説明できず機序は未だ不明である。
本研究課題は、大動脈の血管弾性を機能的に変化させる要因とその機序を、in vivoウサギ血管弾性評価モデルを用いて薬理学的・生理学的視点で解明し、治療等による瞬間的な血管壁の防御力低下を回避し、大動脈疾患治療を血管保護的に最適化することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2024年度は、血管弾性の調節における一酸化窒素（NO）の役割に関して、in vivoウサギ動脈弾性評価モデルを用いて検討した。薬物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ直接的刺激薬（一酸化窒素（NO）の受容体である可溶性グアニル酸シクラーゼへの直接刺激と内因性NOに対する感受性を高める作用を有する）であるベルイシグアト、リオシグアトを使用した。また、一酸化窒素（NO）ドナー（可溶性グアニル酸シクラーゼのリガンドである一酸化窒素（NO）を供与する）のニトログリセリンの結果と比較した。
イソフルラン麻酔下ウサギにおいて、ベルイシグアトとリオシグアトは、心拍数を増加させ、血圧と下肢血管抵抗を低下させた。血管弾性については、大動脈領域では低下させたが、大腿動脈領域では変化させなかった。一方、ニトログリセリンは、同ウサギモデルにおいて、血圧と下肢血管抵抗を低下させ、血管弾性に対しては大腿動脈領域では影響を与えないが大動脈領域では上昇させた。
以上の結果から、血管弾性の調節における一酸化窒素（NO）の役割は、大動脈領域と大腿動脈領域で異なる可能性が示唆された。さらに興味深いことに、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激方法の違いにより、大動脈領域の血管弾性の変化が逆となった。この結果は、血管弾性の調節が局所的な血管平滑筋の収縮・弛緩だけで説明ができないことを端的に示すものであり、各薬物の主な作用血管、血行動態や体内での血液分布への影響の相違が反映されていると考えられた。これらは、血管弾性の調節機構の解明につながる重要な知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度、本研究課題で最も注目していた血管弾性の調節における一酸化窒素（NO）の役割に関する重要な知見が得られ、2025年度の研究の方向性が明確化できた。
以上から、本研究課題は、順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度は、2024年度までの研究により得られた知見を基に、血管弾性の視点で血管保護的な昇圧薬、降圧薬の作用プロファイルの明確化を、数理・AI技術も活用して推進し、大動脈疾患治療の血管保護的な最適化に資する情報の発信を行っていく。
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