| Project/Area Number |
23K11928
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90140:Medical technology assessment-related
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
吉田 徳幸 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (00649387)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | アンチセンス / 自然免疫活性化 / 修飾型核酸 / TLR9非依存的経路 / 毒性低減 |
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| Outline of Research at the Start |
近年開発が進むアンチセンス医薬に特有の有害事象の1つである自然免疫活性化は、これまでToll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきたが、先行研究において代表者は、アンチセンスによる自然免疫活性化にはTLR9非依存的な経路が寄与していることを実験的に示した。本研究では、アンチセンスがTLR9非依存的経路を介して自然免疫を活性化させる機序を解明し、アンチセンスによる自然免疫活性化の評価、および低減手法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年開発が進むアンチセンス医薬品に特有の有害事象の1つである自然免疫活性化は、一般的に、Toll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきた。しかし、既存のTLR9活性化を指標とした試験をクリアしているにも関わらず、複数の開発品が臨床試験で自然免疫活性化が認められ開発中止となっている。本事実を受け、先行研究において「アンチセンスを認識するTLR9非依存的な経路が存在し、自然免疫系の活性化に寄与している」ことを実験的に立証し、TLR9依存的経路のみならず、TLR9非依存的経路を対象とした評価法を構築する必要性を明らかにした。本研究では、アンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序を解明することで、アンチセンスによる自然免疫活性化を包括的に予測・評価可能な手法を構築し、さらに、自然免疫活性化の低減手法を構築する。
本年度は、アンチセンスによる自然免疫活性化の評価で使用する細胞について検討した。具体的には、先行研究で特定したアンチセンス医薬の自然免疫活性化の評価に適したヒト培養細胞株に対して転写因子応答性レポーター遺伝子を導入し、自然免疫活性化をレポーター活性で評価可能な細胞株の作製を進め、レポーター遺伝子が安定的に発現した候補クローンを複数得た。また、自然免疫活性化の低減手法に関する検討として、本検討で用いる修飾型核酸として糖部修飾型核酸を複数種類選定し、アンチセンスへの導入様式を決定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述したとおり、先行研究で特定したアンチセンス医薬の自然免疫活性化の評価に適したヒト培養細胞株に対して転写因子応答性レポーター遺伝子を導入し、自然免疫活性化をレポーター活性で評価可能な細胞株の作製を進めた。自然免疫活性化の低減手法に関する検討として、本検討で用いる修飾型核酸、およびアンチセンスへの導入様式を決定した。ここまで問題なく、順調に研究が推進できていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、自然免疫活性化評価用細胞の作製、自然免疫活性化を低減する修飾型核酸の検討を進める。評価用細胞株の候補となるクローンについて、今後、自然免疫活性化能を有するアンチセンスを用いて作用条件等の基盤データを取得する。低減手法の検討として、当該アンチセンスに修飾型核酸を導入し、自然免疫活性化に及ぼす影響を評価する。
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