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微生物由来メチル基転移酵素阻害剤の生合成機構解明と物質生産への応用

Research Project

Project/Area Number 23K13847
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

牛丸 理一郎  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10873648)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords天然物生合成 / メチル基転移酵素 / 生合成遺伝子クラスター / 天然物化学
Outline of Research at the Start

微生物由来のヌクレオシド二次代謝産物は構造的多様性に富み、抗菌、抗がん、抗ウイルス活性など様々な生物活性を示すため、医薬品開発における応用が期待されている。一部のヌクレオシド天然物はメチル基転移酵素を強力に阻害するものの、創薬分野へ応用を見据えた場合には、特定の酵素に対する選択性が低く、多くの望まないオフターゲットに作用してしまうことが問題となるため、迅速な誘導体の供給法が求められる。そこで本研究では微生物由来メチル基転移酵素阻害剤の生合成を明らかにし、精密機能解析に基づく生合成酵素の合理的改変による化学構造多様化法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、メチル基転移酵素阻害活性天然物の生合成を明らかにし、合成生物学的手法を用いることで構造的多様性に富む非天然型生物活性化合物の効率的生産を可能にする生体触媒を創出することを目的とした。
本年度は天然物の生合成に関与する生合成遺伝子クラスターの同定を行なった。まず生産菌である放線菌のゲノムシーケンスを行い、先行研究の結果と予想生合成経路に基づき詳細な配列解析を行なったところ、8個の遺伝子からなる候補遺伝子クラスターを特定した。さらに、配列解析を行なったところ、この二次代謝生合成遺伝子クラスターは放線菌のみならず、a-プロテオバクテリアなど様々な細菌ゲノムに含まれていることが明らかとなった。同様の遺伝子クラスターを有する放線菌株を培養し代謝物を解析したところ、対応する代謝物が得られたことから、この生合成遺伝子クラスターの機能を同定した。今後は精製酵素を用いたin vitro解析により、生合成経路の詳細を明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた通り、生合成遺伝子クラスターの同定を完了したため、概ね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

本年度はメチル基転移酵素阻害活性天然物の生合成遺伝子クラスターの同定を行なった。より詳細な生合成経路の明らかにする。具体的には、遺伝子破壊実験、異種宿主を用いた遺伝子発現実験、精製酵素を用いたin vitro解析を行う。また、生合成における重要な反応を触媒する酵素についてはより詳細な反応解析と構造解析を行う。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 1 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Unusual Enzymatic C–C Bond Formation and Cleavage Reactions during Natural Product Biosynthesis2024

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 72 Issue: 3 Pages: 241-247

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00889

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2024-03-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] Photoinduced Reductive Dehalogenation of Phenacyl Bromides with Pyridoxal 5′-Phosphate2023

    • Author(s)
      Ueno Koki、Ushimaru Richiro、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 71 Issue: 9 Pages: 675-677

    • DOI

      10.1248/cpb.c23-00434

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • Year and Date
      2023-09-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Journal Article] C?N and C?S bond formation by cytochrome P450 enzymes2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Trends in Chemistry

      Volume: 5 Issue: 7 Pages: 526-536

    • DOI

      10.1016/j.trechm.2023.04.008

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure-based engineering of α-ketoglutarate dependent oxygenases in fungal meroterpenoid biosynthesis2023

    • Author(s)
      Awakawa Takayoshi、Mori Takahiro、Ushimaru Richiro、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Natural Product Reports

      Volume: 40 Issue: 1 Pages: 46-61

    • DOI

      10.1039/d2np00014h

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Multiple C-C Bond Cleavage Reactions Catalyzed by Tolyporphin Tetrapyrrole Biosynthetic Enzymes2023

    • Author(s)
      Richiro Ushimaru, Jiaqi Lyu, Meiqi Ling, Ikuro Abe
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 145 Issue: 17 Pages: 9834-9839

    • DOI

      10.1021/jacs.3c01993

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Diverse enzymatic chemistry for propionate side chain cleavages in tetrapyrrole biosynthesis2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Lyu Jiaqi、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology

      Volume: 50 Issue: 1

    • DOI

      10.1093/jimb/kuad016

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Assembling neuroactive alkaloids2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Nature Plants

      Volume: 9 Issue: 12 Pages: 1946-1947

    • DOI

      10.1038/s41477-023-01586-8

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Back-to-back cycloadditions in nature2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Nature Chemistry

      Volume: 15 Issue: 8 Pages: 1056-1057

    • DOI

      10.1038/s41557-023-01282-2

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mechanistic Analysis of Stereodivergent Nitroalkane Cyclopropanation Catalyzed by Nonheme Iron Enzymes2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Cha Lide、Shimo Shotaro、Li Xiaojun、Paris Jared C.、Mori Takahiro、Miyamoto Kazunori、Coffer Lindsay、Uchiyama Masanobu、Guo Yisong、Chang Wei-chen、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 145 Issue: 44 Pages: 24210-24217

    • DOI

      10.1021/jacs.3c08413

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Structural and Mechanistic Insights into the C?C Bond-Forming Rearrangement Reaction Catalyzed by Heterodimeric Hinokiresinol Synthase2023

    • Author(s)
      Ushimaru Richiro、Ding Yiling、Mori Takahiro、Miyamoto Kazunori、Uchiyama Masanobu、Abe Ikuro
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 145 Issue: 40 Pages: 21966-21973

    • DOI

      10.1021/jacs.3c06762

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Structural and Mechanistic Insights into the C_C Bond Forming Rearrangement Catalyzed by Heterodimeric Hinokiresinol Synthase2024

    • Author(s)
      Richiro Ushimaru, Yiling Ding, Takahiro Mori, Ikuro Abe
    • Organizer
      Enzyme Mechanisms Conference 2024
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      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 天然物生合成酵素の新規触媒機能の探索と反応機構解析2024

    • Author(s)
      牛丸理一郎
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] ピリドキサール5'-リン酸を用いたフェナシルブロミドの光誘起還元的脱ハロゲン化反応2024

    • Author(s)
      上野幸輝、牛丸理一郎、阿部郁朗
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] 三員環形成を触媒する非ヘム鉄酵素の機能解析2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎
    • Organizer
      酵素応用シンポジウム
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  • [Presentation] 酵素機能発掘と合成生物学による次世代型物質生産系の構築2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎
    • Organizer
      予知生合成科学 第2回公開シンポジウム
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  • [Presentation] 三員環形成を触媒する非ヘム鉄酵素の機能解析2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎
    • Organizer
      第56回天然物化学談話会
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  • [Presentation] アルボマイシン生合成におけるATP 依存型異性化反応の反応機構解析2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎、森貴裕、 Ziyang Zheng、 Hung-wen Liu、 阿部郁朗
    • Organizer
      2023年度(第37回)日本放線菌学会
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  • [Presentation] 天然物生合成におけるラジカル環化酵素の同定と触媒機構解明2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎
    • Organizer
      第69回 日本生薬学会年会
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  • [Presentation] Cyclopropanation by Nonheme Iron Enzymes2023

    • Author(s)
      Richiro Ushimaru
    • Organizer
      第73回 日本錯体化学会
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒノキレジノール合成酵素が触媒する転位反応の反応機構解析2023

    • Author(s)
      牛丸理一郎、丁伊玲、 森貴裕、 阿部郁朗
    • Organizer
      第24回天然薬物の開発と応用シンポジウム
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Mechanistic Insights into Rearrangement Reaction by Heterodimeric Hinokiresinol Synthase2023

    • Author(s)
      Richiro Ushimaru
    • Organizer
      第59回 植物化学シンポジウム
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      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 立体分岐型シクロプロパン化反応を触媒する非ヘム鉄酵素群の同定と解析2023

    • Author(s)
      志茂 将太朗、 森 貴裕、牛丸 理一郎、 阿部 郁朗
    • Organizer
      第22回東京大学生命科学シンポジウム
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 藍藻由来薬剤耐性克服剤トリポルフィンの生合成研究2023

    • Author(s)
      Jiaqi Lyu、Richiro Ushimaru、Meiqi Ling、Ikuro Abe
    • Organizer
      第24回天然薬物の開発と応用シンポジウム
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  • [Remarks] https://researchmap.jp/ushimarurichiro

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  • [Remarks] https://tennen.f.u-tokyo.ac.jp/head.htm

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URL: 

Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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