| Project/Area Number |
23K13847
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
牛丸 理一郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10873648)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 天然物生合成 / メチル基転移酵素 / 生合成遺伝子クラスター / 天然物化学 |
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| Outline of Research at the Start |
微生物由来のヌクレオシド二次代謝産物は構造的多様性に富み、抗菌、抗がん、抗ウイルス活性など様々な生物活性を示すため、医薬品開発における応用が期待されている。一部のヌクレオシド天然物はメチル基転移酵素を強力に阻害するものの、創薬分野へ応用を見据えた場合には、特定の酵素に対する選択性が低く、多くの望まないオフターゲットに作用してしまうことが問題となるため、迅速な誘導体の供給法が求められる。そこで本研究では微生物由来メチル基転移酵素阻害剤の生合成を明らかにし、精密機能解析に基づく生合成酵素の合理的改変による化学構造多様化法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、メチル基転移酵素阻害活性天然物の生合成を明らかにし、合成生物学的手法を用いることで構造的多様性に富む非天然型生物活性化合物の効率的生産を可能にする生体触媒を創出することを目的とした。
本年度は天然物の生合成に関与する生合成遺伝子クラスターの同定を行なった。まず生産菌である放線菌のゲノムシーケンスを行い、先行研究の結果と予想生合成経路に基づき詳細な配列解析を行なったところ、8個の遺伝子からなる候補遺伝子クラスターを特定した。さらに、配列解析を行なったところ、この二次代謝生合成遺伝子クラスターは放線菌のみならず、a-プロテオバクテリアなど様々な細菌ゲノムに含まれていることが明らかとなった。同様の遺伝子クラスターを有する放線菌株を培養し代謝物を解析したところ、対応する代謝物が得られたことから、この生合成遺伝子クラスターの機能を同定した。今後は精製酵素を用いたin vitro解析により、生合成経路の詳細を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた通り、生合成遺伝子クラスターの同定を完了したため、概ね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度はメチル基転移酵素阻害活性天然物の生合成遺伝子クラスターの同定を行なった。より詳細な生合成経路の明らかにする。具体的には、遺伝子破壊実験、異種宿主を用いた遺伝子発現実験、精製酵素を用いたin vitro解析を行う。また、生合成における重要な反応を触媒する酵素についてはより詳細な反応解析と構造解析を行う。
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