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ヒストン修飾に着目したウシ伝染性リンパ腫発症機序解明および予防法の開発

Research Project

Project/Area Number 23K14077
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

前澤 誠希  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任助教 (50951597)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords牛伝染性リンパ腫 / ヒストン修飾 / ウイルス性発がん / エピゲノム / 発症機序 / 発症予測
Outline of Research at the Start

牛伝染性リンパ腫(enzootic bovine leukosis: EBL)は牛伝染性リンパ腫ウイルス(bovine leukemia virus: BLV)感染に起因するリンパ腫である。エピジェネティックな異常は発がんに関与するが、EBL発症牛におけるヒストン修飾状況は不明である。本研究ではEBL特異的なヒストン修飾を明らかにし、それらのヒストン修飾の発症リスクマーカーとしての有用性評価および発症予防法への応用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

1.牛伝染性リンパ腫ウイルス感染無症状牛5頭、持続性リンパ球増多症牛7頭および牛伝染性リンパ腫発症牛発症牛3頭の末梢血単核球を収集した。
2.活性化マーカーであるH3K4me3およびH3K27acを用いたChIP-seqにより、牛伝染性リンパ腫ウイルス感染無症状から持続性リンパ球増多症への病態進行には、発がん抑制遺伝子がコードされている領域のH3K4me3およびH3K27ac修飾が外れることによる遺伝子発現不活性化が関与している可能性が示唆された。加えて、持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症への病態進行には、細胞分裂関連遺伝子がコードされている領域がH3K4me3およびH3K27ac修飾されることにより、これらの遺伝子が活性化されることが関与している可能性が示唆された。
3.牛伝染性リンパ腫発症に関与するゲノミックな要因としてウシ主要組織適合遺伝子複合体遺伝子に着目し、牛伝染性リンパ腫発症高齢牛と発症若齢牛におけるウシ主要組織適合遺伝子複合体アレルを比較した。その結果、牛伝染性リンパ腫発症若齢牛におけるBoLA-DRB3:1501アレル保有割合は、発症高齢牛の保有割合に比べ有意に高かった。したがって、BoLA-DRB3:1501アレルは伝染性リンパ腫早期発症傾向を有するアレルであると考えられた(Maezawa et al., Vet. Microbiol., 2023)。
4.これまで牛伝染性リンパ腫発症牛より検出されていなかった牛伝染性リンパ腫ウイルスC株により引き起こされた牛伝染性リンパ腫症例に遭遇した(Daiji et al., J. Vet Med. Sci., 2023)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画に従い、牛伝染性リンパ腫の各ステージの材料収集およびヒストン修飾解析を主に実施し、次のような結果を得られた。
1.牛伝染性リンパ腫ウイルス感染健常牛から持続性リンパ球増多症への病態進行には免疫活性関連遺伝子やアポトーシス関連遺伝子の活性が下がること、および持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症には細胞増殖および代謝に関する遺伝子が活性かすることが示唆された。
2.ウシ主要組織適合遺伝子複合体アレルのうちBoLA-DRB3*1501を保有する牛は、ホルスタイン種および黒毛和種において若齢牛で牛伝染性リンパ腫を発症させる傾向を有することが明らかになった。
3.牛伝染性リンパ腫ウイルスC株により引き起こされた牛伝染性リンパ腫症例に遭遇した。

Strategy for Future Research Activity

1.牛伝染性リンパ腫発症牛のヒストン修飾状況の特徴として、活性化マーカーが細胞増殖および代謝に関する遺伝子近傍のヒストンに付与していることが確認されたが、これらはリンパ腫以外の腫瘍細胞でも観察される特徴であり、腫瘍細胞としての特徴であると考えられる。次年度は牛伝染性リンパ腫発症に関与するヒストン修飾の変化を観察するために、持続性リンパ球増多症から牛伝染性リンパ腫発症までのヒストン修飾状況を経時的に観察する。
2.持続性リンパ球増多症牛におけるクローナリティ異常に着目をし、持続性リンパ球増多症牛において、クローナリティ異常の有無に基づきヒストン修飾状況を比較する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 4 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Enzootic bovine leukosis caused by bovine leukemia virus classified as Group C based on viral whole genome sequencing in a 23-month-old Holstein-Friesian heifer2023

    • Author(s)
      DAIJI Yusuke、MAEZAWA Masaki、ISHIKAWA Kento、CHAMBERS James K、UCHIDA Kazuyuki、INOKUMA Hisashi
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 85 Issue: 12 Pages: 1291-1295

    • DOI

      10.1292/jvms.23-0354

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BoLA-DRB3*15:01 allele is associated with susceptibility to early enzootic bovine leukosis onset in Holstein-Friesian and Japanese Black cattle2023

    • Author(s)
      Maezawa Masaki、Fujii Yuki、Akagami Masataka、Kawakami Junko、Inokuma Hisashi
    • Journal Title

      Veterinary Microbiology

      Volume: 284 Pages: 109829-109829

    • DOI

      10.1016/j.vetmic.2023.109829

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 後躯麻痺を呈した牛伝染性リンパ腫のホルスタイン種成乳牛の1症例2023

    • Author(s)
      笠井 藍 來原 加奈 小山 憲司 吉田 希央 渡邉 謙一 堀内 雅之 古林 与志安 チェンバーズ・ジェームズ 内田 和幸 前澤 誠希 猪熊 壽
    • Journal Title

      北海道獣医師雑誌

      Volume: 67 Pages: 447-451

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] 末梢血リンパ球がモノクローナル増殖を示さなかった牛伝染性リンパ腫のホルスタイン種乳牛の1症例2023

    • Author(s)
      猪熊 壽 , 大林 哲 , 前澤誠希 , 藤井沙希子 , 吉田希央 , 渡邉謙一 , 堀内雅之 , 古林与志安 , チェンバーズ・ジェームズ , 内田和幸
    • Journal Title

      北海道獣医師雑誌

      Volume: 68 Pages: 45-49

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access
  • [Journal Article] ホルスタイン種子牛にみられたBLV陰性のB細胞性リンパ腫の1症例2023

    • Author(s)
      小川 幸 , 佐伯陽平 , 永田健樹 , 前澤誠希 , 山本貴恵 , 吉田希央 , チェンバーズ ジェームズ , 内田和幸 , 猪熊 壽
    • Journal Title

      家畜診療

      Volume: 70 Pages: 655-662

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 牛伝染性リンパ腫はなぜ若い牛でも発生するのか?2024

    • Author(s)
      前澤誠希
    • Organizer
      岩手大学農学部附属産業動物臨床・疾病制御教育研究センター(FCD)シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 持続性リンパ球増多症牛におけるクローナリティ変化に関与するヒストン修飾異常2023

    • Author(s)
      前澤誠希 , 丸山玲緒 , 猪熊 壽
    • Organizer
      第166回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 若齢牛における牛伝染性リンパ腫発症機序に関する研究2023

    • Author(s)
      前澤誠希
    • Organizer
      第166回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] リンパ球増多症および末梢血B細胞のモノクローナル増殖が認められなかった牛伝染性リンパ腫のホルスタイン種乳用牛の1症例2023

    • Author(s)
      菊澤美里 , 前澤誠希 , 瀧口朝陽 , 齋藤 , 凌 , チェンバーズ , ジェームズ , 内田和幸 , 猪熊 壽
    • Organizer
      令和5年度日本家畜臨床学会 第 54 回学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 前澤誠希 , 丸山玲緒 , 猪熊 壽2023

    • Author(s)
      牛伝染性リンパ腫発症牛におけるゲノムワイドなDNAメチル化解析
    • Organizer
      日仏獣医学会第64回研究例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 牛伝染性リンパ腫ウイルスが異なる2か所に組込まれてB細胞が腫瘍化する事例がある2023

    • Author(s)
      前澤誠希 , 竹澤詩穂 , 前澤加奈 , 田中佑典 , 渡邉謙一 , 古林与志安 , 猪熊 壽
    • Organizer
      第13回家畜感染症学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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