| Project/Area Number |
23K14120
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
中野 堅太 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 動物実験施設 専任研究員 (10753189)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン分泌不全 / インスリン分泌制御 / heat shock protein / 遺伝子改変マウス / ゲノム編集マウス / 疾患モデル |
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| Outline of Research at the Start |
ihsマウスは、非肥満とインスリン分泌不全を特徴とする新規自然発症糖尿病モデルである。申請者は、遺伝学的解析や遺伝子発現解析、コンジェニックマウスを用いた解析を駆使し、ihsマウスの糖尿病の原因遺伝子を同定した。本遺伝子のノックアウトマウスの解析から、本遺伝子はインスリンの分解や液性因子・神経制御を介したインスリン分泌調節機構に作用し、糖負荷後の血中インスリン濃度を間接的に制御する分子であることが示唆された。本研究では、種々の遺伝子改変マウスを用いて、我々が同定したihsマウスの新規糖尿病原因遺伝子の血中インスリン濃度制御機構および、その分子メカニズムを解明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ihsマウスは、非肥満とインスリン分泌不全を特徴とする新規自然発症糖尿病モデルである。申請者は、遺伝学的解析や遺伝子発現解析、コンジェニックマウスを用いた解析を駆使し、ihsマウスの糖尿病の原因遺伝子を同定した。本研究では、種々の遺伝子改変マウスを用いて、我々が同定したihsマウスの新規糖尿病原因遺伝子の血中インスリン濃度制御機構および、その分子メカニズムを解明することが目的である。令和5年度は、原因遺伝子ノックアウト(KO)マウスのインスリン分解能を解析するとともに、局在解析のためのタグノックイン(KI)マウスの作製・系統化を行なった。
1. KOマウスの各組織におけるインスリン分解酵素(IDE)発現量および活性はコントロールマウスと同等であった。
2. KOマウスから分泌されるインスリンの安定性はコントロールマウスと同等であることを明らかにした。
3. ヒトインスリンをKOおよびwtマウスへ投与し、血中からのヒトインスリン消失時間を評価した結果、両系統間でインスリンのクリアランスに差は認められなかった。
以上の結果から、本遺伝子はインスリンの分解および安定性には関与しないことが示された。したがって、本遺伝子は液性因子や神経制御を介し、間接的にインスリン分泌を制御することが示唆された。
さらに、本分子の発現細胞種を同定するため、Flagあるいは、Myc KIマウスを作製・系統化を行ない、膵島における発現細胞および、細胞内局在の解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
インスリンの安定性および分解に関する解析を完了し、本遺伝子がインスリンの分解に関与しないことを明らかにした。また、予定していたマウスの作製・系統化に関しても計画通り進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本分子が、インスリン安定性や分解とは無関係であることが明らかになったため、今後は液性因子や神経制御を介したインスリン分泌に焦点を当て解析を進める。さらに、この分子メカニズムを解明するため、本分子の相互作用分子の同定を進める。
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