Deciphering and Overcoming CDK4/6 Inhibitor Resistance Mechanisms Using Network Structure Theory
| Project/Area Number |
23K14156
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 43040:Biophysics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
山内 悠平 京都大学, 医生物学研究所, 特定助教 (50898070)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2026: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | ネットワーク構造理論 / 数理モデリング / 細胞周期 / CDK4/6阻害剤 / 細胞周期数理モデリング |
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| Outline of Research at the Start |
がん治療において、サイクリン依存性キナーゼ4/6 (CDK4/6) の阻害剤が有効な患者は一部の患者に限定され、多くの患者で薬剤耐性が大きな問題になっている。
細胞周期システムは、多数の物質や反応を含む複雑なネットワークにより制御されており、CDK4/6阻害剤耐性という現象を根本的に理解するには、ネットワークダイナミクスの観点が不可欠である。本研究では、ネットワーク構造理論 (構造感度解析) を活用し、細胞周期ネットワークダイナミクスの観点からCDK4/6阻害剤耐性機構に迫り、耐性を克服する方法を提案する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん治療において、サイクリン依存性キナーゼ4/6 (CDK4/6) 阻害剤が有効な患者は一部の患者に限定され、多くの患者で薬剤耐性が大きな問題になっている。しかし、CDK4/6阻害剤耐性の原因はほとんど明らかになっていない。本研究では、ネットワークダイナミクスの観点からCDK4/6阻害剤耐性という現象を理解し克服することを目指す。
先行研究により、ネットワーク中の酵素の活性を阻害した影響がどの物質まで及ぶかを、ネットワーク構造のみから予測する理論 (構造感度解析) が確立されている。特に、ネットワーク中の部分ネットワークがあるトポロジカルな条件を満たす時、それは緩衝構造と呼ばれ、緩衝構造内部の酵素の活性を阻害した時の影響範囲は、その内部に限局することが知られている。本研究では、がん進行に伴う薬剤耐性化の背後に、細胞周期ネットワークの緩衝構造の変化があるのではないかと仮説を立てた。
様々な遺伝子変異によって生じる緩衝構造の変化を調べるため、本年度は、任意のネットワークに対し、緩衝構造を網羅的に同定する方法を開発し、その成果を論文にまとめた。ここで開発した手法を細胞周期ネットワークに適応することで、様々な遺伝子変異が生じた場合のネットワークにおいて、緩衝構造を同定することに成功している。
上記手法を開発する過程で、「摂動の影響が限局するような部分構造があれば、必ずあるトポロジカルな条件を満たす」という法則を理論的に見出した。これは、摂動の結果を基にネットワークの構造を予測できることを示している。将来的には、理論予測を実験的に検証することになるが、解析に使用しているネットワークが不完全な場合、理論と実験の齟齬が生まれることがあり得る。その場合にも観測された摂動結果から、今回見出した法則を用いてネットワークを修正することが可能になるであろう。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
解析の礎を構築することができた。また、当初のステップである、様々な遺伝子変異が生じた場合のネットワークにおける、緩衝構造変化を同定することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
CDK4/6阻害剤耐性の原因には未知のものが多くあると考えられる。そこで、緩衝構造の変化に注目することで、未知の耐性原因を予測する枠組みを作ることを目指す。また、CDK4/6阻害剤耐性を克服する治療戦略を提案し、実験的な検証を行うことを予定している。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
