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精密制御クロスカップリングを用いる生物活性海洋天然物群の新規合成戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 23K14314
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

梅原 厚志  東北大学, 生命科学研究科, 助教 (40847018)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsイリジマシド / ポルチミン / ケトンカップリング / 全合成 / 海洋天然物 / ニッケル / ジルコノセン / カップリング / アミド
Outline of Research at the Start

イリジマシドAは、海洋シアノバクテリアから単離・構造決定された新規マクロリド配糖体であり、破骨細胞の分化を抑制する作用を有している。一方ポルチミンは、大環状構造を有する海洋アルカロイドで、強力なアポトーシス誘導作用を有する。これら海洋天然物は、骨粗鬆症の治療薬や抗がん剤の新規リード化合物としてそれぞれ期待されており、天然物および誘導体の効率的な合成法の開発が重要な研究課題である。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題は、精密制御クロスカップリングを活用した海洋天然物の全合成法の確立を目指すものである。全合成の具体的なターゲットはイリジマシドとポルチミンである。イリジマシドは沖縄県沖で単離された海洋マクロリド配糖体であり、骨粗しょう症治療薬の有望なリード化合物群である。これまで化学合成の例は報告されていない。一方、ポルチミンは強力なアポトーシス誘導作用を有する海洋天然物であり、マクロ環を含む複雑な化学構造を有している。抗癌剤のリード化合物として期待されている。これら天然物の独創的な化学合成法の開発を目的として本研究を開始した。複雑な海洋天然物の全く新しい合成戦略を提案する挑戦的な研究課題である。
2023年度においては、ニッケル/ジルコノセンを用いたケトンの還元的カップリング反応を活用することで海洋マクロリドであるイリジマシドAの世界初の全合成を達成した。これについて、現在論文投稿を行っている。さらに現在は、イリジマシドDおよびイリジマシドEの世界初の収束的合成も行っている。
一方、ポルチミンの合成研究においては、銅触媒を用いたスタナンとチオエステルとのStille型クロスカップリングを用いることで収束的フラグメント連結に成功した。つづく、閉環メタセシスによって大環状構造を構築し、さらに渡環アセタール形成を行って、天然物が有する大環状アセタールの形成に成功した。全合成の達成に向けて、数工程の変換を残すところまで到達した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

海洋マクロリドであるイリジマシドAの世界初の全合成を達成した。ニッケル/ジルコノセンを用いた還元的ケトンカップリングを駆使した独自性の高い合成戦略により達成されたものであり、新規性とインパクトともに高いものである。現在、論文投稿中である。
一方、ポルチミンの合成研究においては、銅触媒を用いたスタナンとチオエステルとのStille型クロスカップリングを用いることで収束的フラグメント連結、つづく、閉環メタセシスによって大環状構造を構築し、さらに渡環アセタール形成を行って、天然物が有する大環状アセタールの形成に成功した。全合成の達成に向けて、数工程の変換を残すところまで到達した。残す数工程の変換により、ポルチミンの全合成が達成される。

Strategy for Future Research Activity

イリジマシドの合成研究については、イリジマシドB, C, DおよびEの合成を進めていく。イリジマシドAの全合成で開発した合成戦略を用いることで網羅的な合成が可能であると期待できる。さらに、合成した天然物群と誘導体化合物を用いた生物活性評価も行い、構造活性相関研究にも展開していく予定である。
一方、ポルチミンの合成研究では、残りの数工程の変換を検討して全合成達成を目指す。具体的には、まず、スピロイミン構造を構築する。続いて、二重結合の酸化/官能基化の検討を行う。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] DMAPO/Boc2O‐Mediated One‐Pot Direct N1‐Acylation of Indazole with Carboxylic Acids: A Practical Synthesis of N1‐Functionalized Alkyl Indazoles2024

    • Author(s)
      Umehara Atsushi、Shimizu Soma、Sasaki Makoto
    • Journal Title

      European Journal of Organic Chemistry

      Volume: 2024 Issue: 18

    • DOI

      10.1002/ejoc.202400123

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] DMAPO/Boc <sub>2</sub> O‐Mediated One‐Pot Direct <i>N</i> ‐Acylation of Less Nucleophilic <i>N</i> ‐Heterocycles with Carboxylic Acids2023

    • Author(s)
      Umehara Atsushi、Shimizu Soma、Sasaki Makoto
    • Journal Title

      ChemCatChem

      Volume: 15 Issue: 5

    • DOI

      10.1002/cctc.202201596

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis of Bulky N‐Acyl Heterocycles by DMAPO/Boc2O‐Mediated One‐Pot Direct N‐Acylation of Less Nucleophilic N‐Heterocycles with α‐Fully Substituted Carboxylic Acids2023

    • Author(s)
      Umehara Atsushi、Shimizu Soma、Sasaki Makoto
    • Journal Title

      Advanced Synthesis & Catalysis

      Volume: 365 Issue: 14 Pages: 2367-2376

    • DOI

      10.1002/adsc.202300487

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Ni触媒によるケトンカップリング反応を駆使したイリジマシド類の収束的全合成研究2023

    • Author(s)
      諏訪朝也, 梅原厚志, 佐々木 誠
    • Organizer
      第34回万有仙台シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DMAPO 触媒と Boc2O を用いる低反応性窒素求核剤とカルボン酸の 化学選択的 one-pot 縮合反応の開発2023

    • Author(s)
      志水颯真, 梅原厚志, 佐々木誠
    • Organizer
      創薬懇話会 2023 in 湯河原
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DMAPO/Boc2O-mediated one-pot direct N-Acylation of less nucleophilic N-hetarocycles with carboxylic acids2023

    • Author(s)
      Soma Shimizu, Atushi Umehara, Makoto Sasaki
    • Organizer
      令和5年度化学系学協会東北大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Synthetic studies on irijimasides using Ni-catalyzed ketone coupling2023

    • Author(s)
      Tomoya Suwa, Atsushi Umehara, Makoto Sasaki
    • Organizer
      令和5年度化学系学協会東北大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Studies toward the Total Synthesis of Portimine2023

    • Author(s)
      Daisuke Sato, Atsushi Umehara, Makoto Sasaki
    • Organizer
      令和5年度化学系学協会東北大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ポルチミンの不斉全合成研究2023

    • Author(s)
      佐藤大亮, 梅原厚志, 佐々木誠
    • Organizer
      第52回複素環化学討論会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DMAPO触媒とBoc2Oを用いる含窒素複素環化合物とカルボン酸のone-pot縮合反応2023

    • Author(s)
      志水颯真, 梅原厚志, 佐々木誠
    • Organizer
      第52回複素環化学討論会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DMAPO 触媒と Boc2O を用いる低反応性窒素求核剤とカルボン酸の化学選択的 one-pot 縮合反応2023

    • Author(s)
      梅原厚志, 志水颯真, 佐々木誠
    • Organizer
      第40回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Studies toward the Total Synthesis of Portimine2023

    • Author(s)
      Daisuke Sato, Atsushi Umehara, Makoto Sasaki
    • Organizer
      IKCOC-15
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Synthetic studies on irijimasides using Ni-catalyzed ketone coupling2023

    • Author(s)
      Tomoya Suwa, Atsushi Umehara, Makoto Sasaki
    • Organizer
      IKCOC-15
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] DMAPO 触媒と Boc2O を用いる低反応性窒素求核剤とカルボン酸の化学選択的 one-pot 縮合反応2023

    • Author(s)
      梅原 厚志, 志水 颯真, 佐々木 誠
    • Organizer
      日本薬学会第144年会 (横浜)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] 月刊 [化学]2023

    • Author(s)
      梅原厚志, 佐々木誠
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      化学同人
    • Related Report
      2023 Research-status Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2024-12-25  

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