Development of anticancer drug candidates from natural products target for pancreatic cancer cells

Research Project

Project/Area Number	23K14377
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
Research Institution	Microbial Chemistry Research Foundation
Principal Investigator	阿部光公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (10462269)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	抗がん剤 / AI創薬 / 膵がん / 類縁体合成 / Complex I / 天然物創薬 / 間質細胞 / 構造活性相関
Outline of Research at the Start	がん細胞の増殖や悪性化、転移等にがん関連線維芽細胞（以下CAF）が深く関与していることから、CAFはがん創薬標的の一つとして重要視されている。申請者らは、CAFとがん細胞の相互作用に干渉することでがん細胞の増殖を阻害する天然物intervenolin（以下ITV）が膵がん患者腫瘍移植マウスモデルで有意なin vivo抗がん活性を示すこと、その作用機序はがん細胞とCAFの同時阻害によるがん微小環境変化によるものと解明した。本研究は天然物ITVを基盤とした「天然物創薬研究」から、難治膵がんに奏功する新規抗がん剤リード創製を目指し、CAFを標的とした医薬開発研究の発展に資することを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	本申請課題は、膵がんPDXモデルにおいて治療効果が認められた天然物シード・インターベノリン（以下ITV）およびその関連化合物の構造最適化を図り、アンメットメディカルニーズが高い膵がんに対して新規作用機序で奏功する新薬リードの提示を最大の目的としている。本目的を達成するためには、ITV関連化合物のin vivo抗がん活性の大幅な向上が求められる。そこでまず申請者らはAI技術を駆使した高活性類縁体の分子設計、それら類縁体の代謝安定性および薬物動態の改善を目指した。具体的にはこれまでのSARから見出されたITVおよびその関連化合物群中の高活性類縁体に対して従来のSAR法とAI創薬プラットフォームを活用し、合成標的化合物を効率かつ迅速的に設計、合成する。並行してin vitroおよびin vivo系での生物活性および薬物動態解析、代謝安定性を評価したうえで開発候補化合物の選定を実施する計画を立案した。本年度は実際AI創薬プラットフォームにて計算、構造最適化された類縁体の合成計画を考案し、モデル基質を利用した合成に先ずは着手した。 AIにて導かれた化合物はこれまで合成例が稀な部分構造を有しているため、入手容易な試薬類から調製可能な類似キノロン基質で反応条件を検討していたが、これまで利用してきたインターベノリンおよびその類縁体の合成法は適用不可であった。そこで逆合成解析ツールおよびこれまでの合成知見を利用し、迅速かつ効率的な合成法の開発を検討することとした。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason AI創薬プラットフォームから導かれた化合物群中、４種類について現在合成途上にあるが、反応条件最適化にも目途がたちつつある。
Strategy for Future Research Activity	モデル基質での検討終了後は直ちに候補化合物への適用に移行する。その後は最終生成物および合成中間体、副反応物等に関する生物活性を測定し、今後の方針を再考する。