| Project/Area Number |
23K14382
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Shiga University |
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Principal Investigator |
江崎 剛史 滋賀大学, データサイエンス学系, 准教授 (20717805)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | ADME / 機械学習 / 構造生成 / 情報科学 / 構造記述子 |
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| Outline of Research at the Start |
近年の医薬品における問題として、研究開発費の高騰と承認数の低迷がある。これらを克服して効率的に創薬を進めるため、人工知能の創薬応用が期待されており、創薬ターゲットの探索に対する成果が生まれてきている。しかし、ターゲットへの作用に重要な骨格を残したまま、薬らしい構造へと最適化することは依然として困難である。そこで本研究課題では、創薬ターゲット化合物の骨格を崩すことなく薬としての特性を向上させる化合物を生成するため、ベイズ推定を適用して「部分構造の有無による特性の向上確率」を計算し、効率的に特性を最適化する方法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の医薬品における問題として、研究開発費の高騰と、承認数の低迷がある。これらを克服して効率的に創薬を薦めるため、人工知能の創薬応用が期待されており、創薬ターゲットの探索に対する成果が生まれてきている。しかし、ターゲットに作用する候補化合物（リード化合物）の骨格を残したまま、薬らしい構造へと最適化することは依然として困難である。そこで本研究課題では、機械学習を用いた化合物の薬としての特性を予測するモデルの構築に取り組むとともに、創薬ターゲットの骨格を崩すことなく薬としての特性を向上させためにベイズ推定を適用した化合物の提案方法の開発を目指した研究を行っている。
初年度の実績として、化合物の骨格を維持したままADME特性を最適化する構造展開を行う手法の開発に着手し、「構造変換（結合部位の探索とフラグメントの結合）」の検討を試みた。まず構造変換を行うため、フラグメントパターンの取得を開始した。フラグメントは本来の骨格の構造を崩して標的分子との結合を阻害することのないように、分子量の小さい部分構造が適している。そこで、生合成に使われやすい11のパターンに照合して化合物の乖離配列を作成するRECAPを採用して構造を乖離し、分子量が100以下の70のフラグメントパターンを取得した。
また、構造展開手法の有効性を検証するため、ADME特性の向上を目指して様々な化合物の実験値を取得した先行研究で検証された化合物に対して、取得したフラグメントで自動的生成した化合物のうちCLintが向上した化合物を調べたところ、先行研究と同じ化合物が生成されたことが確認でき、本研究を順調に進めることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題は、化合物の骨格は残しつつ、医薬品として有効であると判断される程のADME特性を持つ化合構造を提案する手法の開発を目指す。そこで、以下の2つの項目に分けて研究を進めている。
①構造変換：現状の構造情報から新しい化合物を生成するため、フラグメントの情報収集と、新しい構造を提案するための乖離方法の検討を行う。また、特性向上に寄与度の高いフラグメントを優先的に結合するための方法を開発する。
②特性予測：構造情報から、CLintの予測に適した機械学習法モデルの構築を行う。また、各フラグメントにおける予測結果への寄与度を算出して格納する。
この2つのテーマのうち、初年度で①の大枠を達成できたことから、全体としておおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度で取得したフラグメントパターンを特性予測と組み合わせ、適切な構造を提案できる手法として開発を進める。特性予測は、ADME特性の「ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験（CLint）」に注目する。CLintは、体内に投与された薬の効果と安全性に関わる重要な最も試験項目の一つである。この特性は実験条件が多岐にわたり、予測が困難であることが問題とされているが、申請者は既に、独自に精査して収集したデータでモデル構築に取り組んだ経験がある。機械学習に用いるデータは量と質が重要であることは一般的に知られているが、この世界的にも質の高いデータセットを利用して機械学習を行い、生成した化合物のCLintを予測するモデルの構築、そして構造提案手法の開発を目指す。
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